引用本文： 庞瑶, 朱自江, 袁继宝, 王文昊. 阳性淋巴结比率对非小细胞肺癌患者预后的影响. 中国胸心血管外科临床杂志, 2017, 24(2): 132-137. doi: 10.7507/1007-4848.201603061 复制
准确评估非小细胞肺癌（NSCLC）患者的淋巴结分期对于选择治疗手段和判断预后至关重要。在第 7 版 TNM 分期中，非小细胞肺癌的淋巴结分期依旧沿用旧版分期，以淋巴结所在的解剖学区域为分期依据。然而，越来越多的证据表明，将阳性淋巴结数量（MLN）和切除的淋巴结数量（RLN）结合起来对很多恶性肿瘤有显著的预测作用，如食管癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等[1-4]。我们通过对 432 例行根治性手术的 NSCLC 患者的临床资料进行回顾性分析，采用阳性淋巴结比率（LNR）来描述阳性淋巴结数量与切除的淋巴结数量的比值，由于包含这两个重要要素，LNR 可能成为更有效的淋巴结预测指标。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2010～2013 年 1 月甘肃省人民医院胸外科行肺癌根治术及系统性淋巴结清扫术 432 例肺癌患者的临床资料，其中男 316 例、女 116 例，年龄 39～84（57.59±9.16）岁。纳入和排除标准：① 所有病例均术后病理证实为 NSCLC；② 排除术前放化疗患者；③ 排除既往肺癌或其他恶性肿瘤病史患者；④ 严格按期复诊随访。病理组织学类型：腺癌 209 例，鳞癌 190 例，其他 33 例。229 例患者无淋巴结转移，为 N0 期，104 例患者为 N1 期，99 例为 N2 期（表 1）。所有患者术中共取淋巴结 6 480 枚，其中阳性淋巴结 1 019 枚；平均每例切除淋巴结 15 枚，平均阳性淋巴结为 5 枚。
表1
患者基本临床资料
1.2 治疗方法
纳入患者行肺叶切除术、双肺叶切除术或全肺切除术。术中常规行纵隔淋巴结清扫术。术后所有淋巴结延长轴分为两个组织块，每个组织块包埋后 4 μm 切片进行常规苏木素伊红染色，行病理诊断分析。术后有 242 例患者行辅助化疗，化疗方案为 4～6 周期美国国立综合癌症网络（NCCN）指南 NSCLC 标准化疗方案。
1.3 随访
通过查阅患者病历资料或以电话形式进行随访。随访内容包括：胸部 CT，放射性核素骨扫描等。患者术后每 3 个月随访 1 次至术后 1 年，随后每 6 个月随访 1 次至术后 3 年，此后每年随访 1 次。中位随访时间为 37（2～65）个月，432 例患者的随访至死亡或截止日期（2015 年 12 月）。选择总生存期（OS）和无病生存期（DFS）为研究终点。OS 定义为从手术日期至患者死亡或随访截止日期。DFS 定义为从手术日期至首次出现复发、转移或随访截止日期。
1.4 统计学分析
运用 MedCalc 11.4 软件进行统计学分析。采用 COX 风险回归模型中的χ2 值确定阳性淋巴结数量和 LNR 的最佳节点。Kaplan-Meier 法分析单因素对生存期的影响，并采用 log-rank 时序检验分析各组间的生存差异，绘制生存曲线。单变量分析中P<0.1 时纳入多元回归方程，采用 COX 风险回归模型对预后因子进行多元分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 阳性淋巴结数量和比率的最佳节点
阳性淋巴结数量及 LNR 最佳节点由 COX 风险回归模型中χ2 值确定。根据最大的χ2 值，阳性淋巴结数量以 3 枚淋巴结分类时χ2 值最大（表 2），而 LNR 以 35% 分类时χ2 值最大（表 3）。据此将阳性淋巴结数量最佳节点为 0，1～3，≥4，LNR最佳节点 为 0%，0%～35%，>35%。
表2
COX 风险回归模型判断阳性淋巴结数量的最佳节点
表3
COX 风险回归模型判断阳性淋巴结比率的最佳节点
2.2 阳性淋巴结数量及比率对 NSCLC 术后 OS 和 DFS 的影响
如图 1 所示，总人群中随着阳性淋巴结数量的增多，患者的 OS 及 DFS 生存曲线逐级降低（P<0.001）。同样，随着 LNR 增大，OS（P<0.001，图 2a）和 DFS（P<0.001，图 2b）均呈降低趋势。当根据国际抗癌协会（UICC）的 pN 分期进行亚组分析时，对于 pN1 患者，OS 及 DFS 随着 LNR 增大而逐级降低（P<0.001，图 3a；P<0.002，图 3b），而不同 LNR 分组对 pN2 期患者 OS 及 DFS 差异无统计学意义（P=0.232，图 3c；P=0.516，图 3d）
图1
432 例患者阳性淋巴结数量分期对生存期的影响 a. 总人群中，阳性淋巴结数量分期对 OS 的影响（χ2=42.7，P<0.001）；b. 总人群中，阳性淋巴结数量分期对 DFS 的影响（χ2=52.6，P<0.001）
图2
432 例患者 LNR 分期对生存期的影响 a. 总人群中，LNR 分期对 OS 的影响（χ2=54.1，P<0.001）；b. 总人群中，LNR 分期对 DFS 的影响（χ2=59.7，P<0.001）。
图3
pN 分期对患者进行亚组分析，各亚组中，LNR 对生存期的影响 a. pN1 患者中，LNR 分期对 OS 的影响（P<0.001）；b. pN1 患者中，LNR 分期对 DFS 的影响（P<0.002）；c. pN2 患者中，LNR 分期对 OS 的影响（P=0.232）；d. pN2 患者中，LNR 分期对 DFS 的影响（P=0.516）
2.3 预后因子的多元回归分析
将阳性淋巴结数量、LNR、pN 分期、pT 分期及其他的预后潜在影响因子（性别、年龄、吸烟情况、病理分型等）一起纳入 COX 比例风险回归模型进行多因素分析（表 4），LNR 成为 NSCLC 的总生存期和无病生存期的独立预后因子（P=0.000）。
表4
432 例 NSCLC 患者总生存期和无病生存期多元回归分析
3 讨论
2009 年出版的肺癌 TNM 分期仍然建立在阳性淋巴结的解剖学位置上，然而越来越多的证据表明阳性淋巴结数量和 LNR 是 NSCLC 重要的预后指标[5-9]。
Fukui 等[10]的研究显示，无阳性淋巴结患者的 5 年生存率为 77%，有 3～5 枚阳性淋巴结患者的 5 年生存率为 58%，有 4～6 枚阳性淋巴结患者的 5 年生存率为 42%，随着阳性淋巴结数量的增加，患者 5 年生存率逐级下降，阳性淋巴结数量大于 7 枚患者的 5 年生存率低至 6%。Lee 等[11]回顾性分析了 1990 至 2006 年 1 081 例行肺切除术 NSCLC 患者的临床资料，阳性淋巴结数量被证实为生存期的独立预后因子。我们当前的研究也证实了这一观点，以 3 个阳性淋巴结为节点的分类显示了对 OS 和 DFS 良好的预测价值，随着阳性淋巴结数量的增加，患者生存率逐级下降。
研究显示在乳腺癌、结肠癌及胰腺癌[12-14]等恶性肿瘤中除了阳性淋巴结数量，LNR 也存在重要的预后价值，同时引入 LNR 这一概念可以有效地避免切除的淋巴结总数对阳性淋巴结数量造成的偏倚。Nwogu 等[15]分析 SEER 数据库中 25 887 例行肺切除的 NSCLC 患者，证实了 LNR 对生存期的影响，研究显示，更多淋巴结切除数量和低 LNR 的患者生存期更长。
当前对于 LNR 研究最大的分歧来自于 LNR 分类节点的选取，Matsuguma 等[8]以人群的中位数将 LNR 划分为三组（0，0.01～0.12 和>0.12）。在另一项关于 pN1 期 NSCLC 患者的研究中，Bria 等[16]采用分类回归树（C&RT）分析并由最大的 log-rank 统计值确定 9% 是 LNR 的最佳划分节点。我们则采取 COX 比例风险回归模型中χ2 的最大值确定阳性淋巴结数量及 LNR 的最佳节点。
我们的研究显示，在总人群中 LNR 与 OS 及 DFS 密切相关，LNR 越高其生存率越低，LNR 为 NSCLC 独立的预后因子。进一步根据 pN 分期进行亚组分析时，显示上述趋势只存在于 pN1 患者中，而在 pN2 患者中未显示出其价值，因此可以看出这一研究结果对 pN1 患者至关重要。辅助放化疗对于早期 NSCLC 患者的作用长期以来存在巨大争议。尽管以 pN 淋巴结进行分期，然而同一分期内患者的生存期存在巨大差异，患者的 5 年生存率从 33% 到 60% 不等[17-19]，这主要归结于其阳性淋巴结数量及位置等差异。我们的结果显示，高 LNR 意味着高复发危险，尤其对于 pN1 期 NSCLC 患者来说，LNR 的判断有助于筛选 pN1 期中高危人群，接受更积极的辅助治疗，降低复发风险，延长生存期。Jonnalagadda 等[20]利用美国 SEER 数据库分析了 65 岁以下 4 004 例 pN1 期 NSCLC 患者生存率，结果显示，当 LNR 以 0.15，0.16～0.5，>0.5 分类时，患者的总生存期分别为 43%，34% 和 23%，多元回归显示 LNR 是 pN1 期 NSCLC 患者的独立预后因子。
综上所述，我们的研究证实了 LNR 与 NSCLC 预后密切相关，是 NSCLC 总生存期和无病生存期的独立预后因子。在 pN1 期 NSCLC 患者中，LNR 分期显示出良好的生存率区分度，有助于选择高危人群积极治疗预防复发，根据淋巴结解剖部位和淋巴结比率的联合分期将为 NSCLC 患者提供更为精确的预后分析。
准确评估非小细胞肺癌（NSCLC）患者的淋巴结分期对于选择治疗手段和判断预后至关重要。在第 7 版 TNM 分期中，非小细胞肺癌的淋巴结分期依旧沿用旧版分期，以淋巴结所在的解剖学区域为分期依据。然而，越来越多的证据表明，将阳性淋巴结数量（MLN）和切除的淋巴结数量（RLN）结合起来对很多恶性肿瘤有显著的预测作用，如食管癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等[1-4]。我们通过对 432 例行根治性手术的 NSCLC 患者的临床资料进行回顾性分析，采用阳性淋巴结比率（LNR）来描述阳性淋巴结数量与切除的淋巴结数量的比值，由于包含这两个重要要素，LNR 可能成为更有效的淋巴结预测指标。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2010～2013 年 1 月甘肃省人民医院胸外科行肺癌根治术及系统性淋巴结清扫术 432 例肺癌患者的临床资料，其中男 316 例、女 116 例，年龄 39～84（57.59±9.16）岁。纳入和排除标准：① 所有病例均术后病理证实为 NSCLC；② 排除术前放化疗患者；③ 排除既往肺癌或其他恶性肿瘤病史患者；④ 严格按期复诊随访。病理组织学类型：腺癌 209 例，鳞癌 190 例，其他 33 例。229 例患者无淋巴结转移，为 N0 期，104 例患者为 N1 期，99 例为 N2 期（表 1）。所有患者术中共取淋巴结 6 480 枚，其中阳性淋巴结 1 019 枚；平均每例切除淋巴结 15 枚，平均阳性淋巴结为 5 枚。
表1
患者基本临床资料
1.2 治疗方法
纳入患者行肺叶切除术、双肺叶切除术或全肺切除术。术中常规行纵隔淋巴结清扫术。术后所有淋巴结延长轴分为两个组织块，每个组织块包埋后 4 μm 切片进行常规苏木素伊红染色，行病理诊断分析。术后有 242 例患者行辅助化疗，化疗方案为 4～6 周期美国国立综合癌症网络（NCCN）指南 NSCLC 标准化疗方案。
1.3 随访
通过查阅患者病历资料或以电话形式进行随访。随访内容包括：胸部 CT，放射性核素骨扫描等。患者术后每 3 个月随访 1 次至术后 1 年，随后每 6 个月随访 1 次至术后 3 年，此后每年随访 1 次。中位随访时间为 37（2～65）个月，432 例患者的随访至死亡或截止日期（2015 年 12 月）。选择总生存期（OS）和无病生存期（DFS）为研究终点。OS 定义为从手术日期至患者死亡或随访截止日期。DFS 定义为从手术日期至首次出现复发、转移或随访截止日期。
1.4 统计学分析
运用 MedCalc 11.4 软件进行统计学分析。采用 COX 风险回归模型中的χ2 值确定阳性淋巴结数量和 LNR 的最佳节点。Kaplan-Meier 法分析单因素对生存期的影响，并采用 log-rank 时序检验分析各组间的生存差异，绘制生存曲线。单变量分析中P<0.1 时纳入多元回归方程，采用 COX 风险回归模型对预后因子进行多元分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 阳性淋巴结数量和比率的最佳节点
阳性淋巴结数量及 LNR 最佳节点由 COX 风险回归模型中χ2 值确定。根据最大的χ2 值，阳性淋巴结数量以 3 枚淋巴结分类时χ2 值最大（表 2），而 LNR 以 35% 分类时χ2 值最大（表 3）。据此将阳性淋巴结数量最佳节点为 0，1～3，≥4，LNR最佳节点 为 0%，0%～35%，>35%。
表2
COX 风险回归模型判断阳性淋巴结数量的最佳节点
表3
COX 风险回归模型判断阳性淋巴结比率的最佳节点
2.2 阳性淋巴结数量及比率对 NSCLC 术后 OS 和 DFS 的影响
如图 1 所示，总人群中随着阳性淋巴结数量的增多，患者的 OS 及 DFS 生存曲线逐级降低（P<0.001）。同样，随着 LNR 增大，OS（P<0.001，图 2a）和 DFS（P<0.001，图 2b）均呈降低趋势。当根据国际抗癌协会（UICC）的 pN 分期进行亚组分析时，对于 pN1 患者，OS 及 DFS 随着 LNR 增大而逐级降低（P<0.001，图 3a；P<0.002，图 3b），而不同 LNR 分组对 pN2 期患者 OS 及 DFS 差异无统计学意义（P=0.232，图 3c；P=0.516，图 3d）
图1
432 例患者阳性淋巴结数量分期对生存期的影响 a. 总人群中，阳性淋巴结数量分期对 OS 的影响（χ2=42.7，P<0.001）；b. 总人群中，阳性淋巴结数量分期对 DFS 的影响（χ2=52.6，P<0.001）
图2
432 例患者 LNR 分期对生存期的影响 a. 总人群中，LNR 分期对 OS 的影响（χ2=54.1，P<0.001）；b. 总人群中，LNR 分期对 DFS 的影响（χ2=59.7，P<0.001）。
图3
pN 分期对患者进行亚组分析，各亚组中，LNR 对生存期的影响 a. pN1 患者中，LNR 分期对 OS 的影响（P<0.001）；b. pN1 患者中，LNR 分期对 DFS 的影响（P<0.002）；c. pN2 患者中，LNR 分期对 OS 的影响（P=0.232）；d. pN2 患者中，LNR 分期对 DFS 的影响（P=0.516）
2.3 预后因子的多元回归分析
将阳性淋巴结数量、LNR、pN 分期、pT 分期及其他的预后潜在影响因子（性别、年龄、吸烟情况、病理分型等）一起纳入 COX 比例风险回归模型进行多因素分析（表 4），LNR 成为 NSCLC 的总生存期和无病生存期的独立预后因子（P=0.000）。
表4
432 例 NSCLC 患者总生存期和无病生存期多元回归分析
3 讨论
2009 年出版的肺癌 TNM 分期仍然建立在阳性淋巴结的解剖学位置上，然而越来越多的证据表明阳性淋巴结数量和 LNR 是 NSCLC 重要的预后指标[5-9]。
Fukui 等[10]的研究显示，无阳性淋巴结患者的 5 年生存率为 77%，有 3～5 枚阳性淋巴结患者的 5 年生存率为 58%，有 4～6 枚阳性淋巴结患者的 5 年生存率为 42%，随着阳性淋巴结数量的增加，患者 5 年生存率逐级下降，阳性淋巴结数量大于 7 枚患者的 5 年生存率低至 6%。Lee 等[11]回顾性分析了 1990 至 2006 年 1 081 例行肺切除术 NSCLC 患者的临床资料，阳性淋巴结数量被证实为生存期的独立预后因子。我们当前的研究也证实了这一观点，以 3 个阳性淋巴结为节点的分类显示了对 OS 和 DFS 良好的预测价值，随着阳性淋巴结数量的增加，患者生存率逐级下降。
研究显示在乳腺癌、结肠癌及胰腺癌[12-14]等恶性肿瘤中除了阳性淋巴结数量，LNR 也存在重要的预后价值，同时引入 LNR 这一概念可以有效地避免切除的淋巴结总数对阳性淋巴结数量造成的偏倚。Nwogu 等[15]分析 SEER 数据库中 25 887 例行肺切除的 NSCLC 患者，证实了 LNR 对生存期的影响，研究显示，更多淋巴结切除数量和低 LNR 的患者生存期更长。
当前对于 LNR 研究最大的分歧来自于 LNR 分类节点的选取，Matsuguma 等[8]以人群的中位数将 LNR 划分为三组（0，0.01～0.12 和>0.12）。在另一项关于 pN1 期 NSCLC 患者的研究中，Bria 等[16]采用分类回归树（C&RT）分析并由最大的 log-rank 统计值确定 9% 是 LNR 的最佳划分节点。我们则采取 COX 比例风险回归模型中χ2 的最大值确定阳性淋巴结数量及 LNR 的最佳节点。
我们的研究显示，在总人群中 LNR 与 OS 及 DFS 密切相关，LNR 越高其生存率越低，LNR 为 NSCLC 独立的预后因子。进一步根据 pN 分期进行亚组分析时，显示上述趋势只存在于 pN1 患者中，而在 pN2 患者中未显示出其价值，因此可以看出这一研究结果对 pN1 患者至关重要。辅助放化疗对于早期 NSCLC 患者的作用长期以来存在巨大争议。尽管以 pN 淋巴结进行分期，然而同一分期内患者的生存期存在巨大差异，患者的 5 年生存率从 33% 到 60% 不等[17-19]，这主要归结于其阳性淋巴结数量及位置等差异。我们的结果显示，高 LNR 意味着高复发危险，尤其对于 pN1 期 NSCLC 患者来说，LNR 的判断有助于筛选 pN1 期中高危人群，接受更积极的辅助治疗，降低复发风险，延长生存期。Jonnalagadda 等[20]利用美国 SEER 数据库分析了 65 岁以下 4 004 例 pN1 期 NSCLC 患者生存率，结果显示，当 LNR 以 0.15，0.16～0.5，>0.5 分类时，患者的总生存期分别为 43%，34% 和 23%，多元回归显示 LNR 是 pN1 期 NSCLC 患者的独立预后因子。
综上所述，我们的研究证实了 LNR 与 NSCLC 预后密切相关，是 NSCLC 总生存期和无病生存期的独立预后因子。在 pN1 期 NSCLC 患者中，LNR 分期显示出良好的生存率区分度，有助于选择高危人群积极治疗预防复发，根据淋巴结解剖部位和淋巴结比率的联合分期将为 NSCLC 患者提供更为精确的预后分析。
