引用本文： 庞瑶, 朱自江, 袁继宝, 熊海科, 王文昊. 食管癌患者凝血功能检测及其临床意义. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(6): 542-545. doi: 10.7507/1007-4848.20160130 复制
食管癌为人类常见的恶性肿瘤之一，WHO将其列为世界第7位常见恶性肿瘤。我国为食管癌高发区，其发病率及死亡率均居世界之首。当前恶性肿瘤患者主要死亡原因为多发性远处转移及血栓性疾病。血液高凝状态也是恶性肿瘤进展的重要标志[1-3]，而由之引发的血栓性疾病也显著增加了肿瘤患者的死亡率，血栓形成已成为恶性肿瘤患者第二位常见死亡原因。但是长期以来对血栓性疾病未能引起足够重视，从而存在认识不足、不能及时有效地诊断和处理，这主要表现在对非手术的恶性肿瘤患者未能有效监测其常规凝血指标、较少评估手术、放化疗及中心静脉置管对患者凝血指标的影响、对已存在血栓的恶性肿瘤患者诊断不及时且处理不得当。
本文通过对202例食管癌患者和80例正常体检者的常规凝血指标以及血小板、白细胞、红细胞测定结果的分析，探讨食管癌患者凝血功能与正常人群的区别、食管癌患者凝血指标与其临床病理特征的联系以期指导临床实践。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
纳入2010年1月至2014年5月首次就诊于甘肃省人民医院胸外科经病理诊断证实为食管癌的患者202例作为研究组（包括13例合并静脉血栓栓塞（VTE） 患者，其中男114例、女88例，年龄36～69岁，中位年龄49岁，≥65岁63例，<65岁139例；鳞癌180例，腺癌22例；Ⅰ~Ⅱ期患者98例，Ⅲ～Ⅳ期患者104例；N0期患者87例，N1～N3期患者115例。同时选取80例同期本院健康体检者作为对照组，其中男38例、女42例，年龄39～71岁，中位年龄51岁。两组被检测者均排除弥漫性血管内凝血、肝硬化、白血病等高凝状态疾病，且未应用影响凝血功能的药物。
1.2 方法
1.2.1 检测方法及观察指标
采集治疗前清晨空腹血，送实验室检查，分别测定D-二聚体、血小板计数（PLT），在研究组与对照组间比较时，同时测量患者红细胞计数（RBC）、白细胞计数（WBC）以排除部分食管癌患者长期进食困难导致的血液浓缩现象对研究结果的影响及凝血功能；其中凝血功能主要测定活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fib）和凝血酶原时间（PT）。
1.2.2 预防及治疗血栓的措施
（1）无明确血栓形成患者的干预治疗包括低分子肝素钙5 000单位、皮下注射1次/12 h或低分子肝素钠5 000单位皮下注射1次/12 h或阿司匹林0.1 g口服1次/日或华法林口服，依据国际标准化比值（INR）调整剂量；（2）有血栓患者的治疗包括一般性处理：吸氧、卧床休息；禁止按摩患肢，深部静脉血栓（DVT）患者抬高患肢15°～30°，同时给予低分子肝素或华法林治疗。
1.3 统计学分析
所有数据均采用均数±标准差（
2 结果
2.1 凝血指标
研究组与对照组所有凝血指标（APTT、TT、Fib、PT、D-二聚体、PLT）差异均有统计学意义（P<0.05，表 1），研究组患者与对照组比较，研究组PT延长，APTT缩短，Fib、D-二聚体和PLT升高，差异有统计学意义。
表1
两组患者凝血指标比较（2.2 食管癌患者凝血指标与其临床病理特征的联系
食管癌患者凝血指标与鳞癌组织还是腺癌组织相关，Ⅲ～Ⅳ期患者较Ⅰ～Ⅱ期患者Fib高，且差异有统计学意义（表 2）。
表2
食管癌患者凝血指标与其临床病理特征的联系（2.2.1 食管癌患者凝血指标与性别、年龄的联系
不同性别及年龄组的凝血指标差异无统计学意义（P均<0.05）。
2.2.2 食管癌患者凝血指标与癌组织学类型的联系
食管鳞癌患者较腺癌患者Fib升高明显，且差异有统计学意义（P<0.05），不同组织学类型的APTT、PT、TT、D-二聚体及PLT差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2.3 食管癌患者凝血指标与肿瘤分期之间的关系
根据UICC 2009年第7版的食管癌TNM分期标准，所选取的食管癌患者中Ⅰ～Ⅱ期患者98例，Ⅲ~Ⅳ期患者104例，Ⅲ～Ⅳ期患者较Ⅰ～Ⅱ期患者凝血指标Fib升高（P<0.05）、APTT缩短（P<0.01），且差异有统计学意义。而不同分期的PT、TT、D-二聚体及PLT差异则无统计学意义（P>0.05）。
2.2.4 食管癌患者凝血指标与淋巴结转移的联系
N1～N3期患者与N0期患者相比D-二聚体、Fib升高明显且APTT缩短（P均<0.05），而不同的淋巴结转移状态的PT、TT、PLT差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
目前已经认识到癌症患者往往存在凝血功能的异常，而这往往表现为亚临床凝血常规的异常改变[1-3]。目前认为肿瘤细胞不仅激活凝血因子，同时也造成血管内皮细胞的破坏、血小板的激活及纤维蛋白溶解异常等。临床相关统计发现，在癌症患者中其血栓发生率为15%，而尸体解剖发现约50%癌症患者体内有不同类型血栓形成[4-6]。近年来随着癌症发病率及死亡率的逐年升高，肿瘤相关血栓事件发生率亦随之上升，同时凝血功能的异常改变与肿瘤的侵润及转移之间的关系也越来越受到重视[7-10]。目前循证医学已经证实血栓的形成以及肿瘤相关的出血是肿瘤患者最常见的并发症及死亡原因，大约有60%的恶性肿瘤患者合并血栓及凝血功能异常。
恶性肿瘤患者凝血系统功能异常的具体表现可归纳为：（1）凝血活性的增高；（2）抗凝活性的降低；（3）血管内皮细胞的损伤；（4）血小板的活化增多或功能亢进；（5）血流因素的改变。上述因素的改变均有助于血栓的形成，如果能够在此时间节点采取合理的检测措施发现其血栓前状态，并及早采取有效治疗及干预措施，则有望改善癌症患者的预后。
本研究证实食管癌患者与健康对照组相比较其凝血指标差异有统计学意义（P<0.05），同时值得注意的是鳞癌患者较腺癌患者而言其Fib升高，且差异有统计学意义（P<0.05），不同TNM分期及淋巴结转移状态的食管癌患者其Fib及D-二聚体水平差异有统计学意义（P<0.05）。目前许多研究对癌症患者凝血指标与病理分型、TNM分期、淋巴结转移状态等之间是否存在相关性进行了分析，但结果仍存在较大争议，这需要大样本多中心的研究进一步验证。
许多因素参与了血液的凝固过程，主要包括内源性及外源性凝血性两条途径，其凝血因子数量及活性主要有APTT及PT两指标反映。研究表明恶性肿瘤细胞可高度表达膜结合组织因子，同时会继发引起血小板及基质细胞等释放组织因子[11-15]，当其释放到循环系统中就可激活外源性凝血途径引起血液高凝反应，尽管诸多因子都会影响凝血功能激活机制，但组织因子是其重要一环。
机体高凝状态的另一反应就是纤溶系统功能亢进，Fib及D-二聚体是反应体内纤溶亢进及高凝状态较为特异性的指标。Fib是由肝脏分泌产生的多种促凝物质的底物，其最终形成纤维蛋白，其含量的增高反映出血液呈现高凝状态。Fib介导体内血凝块形成为肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤提供了庇护所，同时为癌细胞的生长及侵润提供了支架，为癌细胞的转移侵润提供了有利条件，增加了其转移潜能[16-18]。D-二聚体则是纤维蛋白的降解产物，其能间接反映体内纤维蛋白的形成、降解以及体内高凝状态[19-21]。本研究发现食管癌患者较健康对照组其Fib水平升高，且差异有统计学意义（P<0.05），且鳞癌患者较腺癌患者升高更为明显（P<0.05），同时TNM分期越晚并存在淋巴结转移患者Fib及D-二聚体升高亦更为明显（P<0.05），这表明分期越晚同时存在淋巴结转移食管鳞癌患者更易出现凝血系统功能的紊乱，易于造成血栓的形成。
综上所述，我们可以发现食管癌患者机体凝血及纤溶系统功能亢进有利于肿瘤的生长及转移侵润，这无疑会造成患者生存率降低，那么临床上及早检测并发现凝血及纤溶指标的异常改变，及时进行抗凝等干预措施预防肿瘤相关血栓事件及延缓甚至阻止癌细胞的扩散就显得尤为重要。
食管癌为人类常见的恶性肿瘤之一，WHO将其列为世界第7位常见恶性肿瘤。我国为食管癌高发区，其发病率及死亡率均居世界之首。当前恶性肿瘤患者主要死亡原因为多发性远处转移及血栓性疾病。血液高凝状态也是恶性肿瘤进展的重要标志[1-3]，而由之引发的血栓性疾病也显著增加了肿瘤患者的死亡率，血栓形成已成为恶性肿瘤患者第二位常见死亡原因。但是长期以来对血栓性疾病未能引起足够重视，从而存在认识不足、不能及时有效地诊断和处理，这主要表现在对非手术的恶性肿瘤患者未能有效监测其常规凝血指标、较少评估手术、放化疗及中心静脉置管对患者凝血指标的影响、对已存在血栓的恶性肿瘤患者诊断不及时且处理不得当。
本文通过对202例食管癌患者和80例正常体检者的常规凝血指标以及血小板、白细胞、红细胞测定结果的分析，探讨食管癌患者凝血功能与正常人群的区别、食管癌患者凝血指标与其临床病理特征的联系以期指导临床实践。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
纳入2010年1月至2014年5月首次就诊于甘肃省人民医院胸外科经病理诊断证实为食管癌的患者202例作为研究组（包括13例合并静脉血栓栓塞（VTE） 患者，其中男114例、女88例，年龄36～69岁，中位年龄49岁，≥65岁63例，<65岁139例；鳞癌180例，腺癌22例；Ⅰ~Ⅱ期患者98例，Ⅲ～Ⅳ期患者104例；N0期患者87例，N1～N3期患者115例。同时选取80例同期本院健康体检者作为对照组，其中男38例、女42例，年龄39～71岁，中位年龄51岁。两组被检测者均排除弥漫性血管内凝血、肝硬化、白血病等高凝状态疾病，且未应用影响凝血功能的药物。
1.2 方法
1.2.1 检测方法及观察指标
采集治疗前清晨空腹血，送实验室检查，分别测定D-二聚体、血小板计数（PLT），在研究组与对照组间比较时，同时测量患者红细胞计数（RBC）、白细胞计数（WBC）以排除部分食管癌患者长期进食困难导致的血液浓缩现象对研究结果的影响及凝血功能；其中凝血功能主要测定活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fib）和凝血酶原时间（PT）。
1.2.2 预防及治疗血栓的措施
（1）无明确血栓形成患者的干预治疗包括低分子肝素钙5 000单位、皮下注射1次/12 h或低分子肝素钠5 000单位皮下注射1次/12 h或阿司匹林0.1 g口服1次/日或华法林口服，依据国际标准化比值（INR）调整剂量；（2）有血栓患者的治疗包括一般性处理：吸氧、卧床休息；禁止按摩患肢，深部静脉血栓（DVT）患者抬高患肢15°～30°，同时给予低分子肝素或华法林治疗。
1.3 统计学分析
所有数据均采用均数±标准差（
2 结果
2.1 凝血指标
研究组与对照组所有凝血指标（APTT、TT、Fib、PT、D-二聚体、PLT）差异均有统计学意义（P<0.05，表 1），研究组患者与对照组比较，研究组PT延长，APTT缩短，Fib、D-二聚体和PLT升高，差异有统计学意义。
表1
两组患者凝血指标比较（2.2 食管癌患者凝血指标与其临床病理特征的联系
食管癌患者凝血指标与鳞癌组织还是腺癌组织相关，Ⅲ～Ⅳ期患者较Ⅰ～Ⅱ期患者Fib高，且差异有统计学意义（表 2）。
表2
食管癌患者凝血指标与其临床病理特征的联系（2.2.1 食管癌患者凝血指标与性别、年龄的联系
不同性别及年龄组的凝血指标差异无统计学意义（P均<0.05）。
2.2.2 食管癌患者凝血指标与癌组织学类型的联系
食管鳞癌患者较腺癌患者Fib升高明显，且差异有统计学意义（P<0.05），不同组织学类型的APTT、PT、TT、D-二聚体及PLT差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2.3 食管癌患者凝血指标与肿瘤分期之间的关系
根据UICC 2009年第7版的食管癌TNM分期标准，所选取的食管癌患者中Ⅰ～Ⅱ期患者98例，Ⅲ~Ⅳ期患者104例，Ⅲ～Ⅳ期患者较Ⅰ～Ⅱ期患者凝血指标Fib升高（P<0.05）、APTT缩短（P<0.01），且差异有统计学意义。而不同分期的PT、TT、D-二聚体及PLT差异则无统计学意义（P>0.05）。
2.2.4 食管癌患者凝血指标与淋巴结转移的联系
N1～N3期患者与N0期患者相比D-二聚体、Fib升高明显且APTT缩短（P均<0.05），而不同的淋巴结转移状态的PT、TT、PLT差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
目前已经认识到癌症患者往往存在凝血功能的异常，而这往往表现为亚临床凝血常规的异常改变[1-3]。目前认为肿瘤细胞不仅激活凝血因子，同时也造成血管内皮细胞的破坏、血小板的激活及纤维蛋白溶解异常等。临床相关统计发现，在癌症患者中其血栓发生率为15%，而尸体解剖发现约50%癌症患者体内有不同类型血栓形成[4-6]。近年来随着癌症发病率及死亡率的逐年升高，肿瘤相关血栓事件发生率亦随之上升，同时凝血功能的异常改变与肿瘤的侵润及转移之间的关系也越来越受到重视[7-10]。目前循证医学已经证实血栓的形成以及肿瘤相关的出血是肿瘤患者最常见的并发症及死亡原因，大约有60%的恶性肿瘤患者合并血栓及凝血功能异常。
恶性肿瘤患者凝血系统功能异常的具体表现可归纳为：（1）凝血活性的增高；（2）抗凝活性的降低；（3）血管内皮细胞的损伤；（4）血小板的活化增多或功能亢进；（5）血流因素的改变。上述因素的改变均有助于血栓的形成，如果能够在此时间节点采取合理的检测措施发现其血栓前状态，并及早采取有效治疗及干预措施，则有望改善癌症患者的预后。
本研究证实食管癌患者与健康对照组相比较其凝血指标差异有统计学意义（P<0.05），同时值得注意的是鳞癌患者较腺癌患者而言其Fib升高，且差异有统计学意义（P<0.05），不同TNM分期及淋巴结转移状态的食管癌患者其Fib及D-二聚体水平差异有统计学意义（P<0.05）。目前许多研究对癌症患者凝血指标与病理分型、TNM分期、淋巴结转移状态等之间是否存在相关性进行了分析，但结果仍存在较大争议，这需要大样本多中心的研究进一步验证。
许多因素参与了血液的凝固过程，主要包括内源性及外源性凝血性两条途径，其凝血因子数量及活性主要有APTT及PT两指标反映。研究表明恶性肿瘤细胞可高度表达膜结合组织因子，同时会继发引起血小板及基质细胞等释放组织因子[11-15]，当其释放到循环系统中就可激活外源性凝血途径引起血液高凝反应，尽管诸多因子都会影响凝血功能激活机制，但组织因子是其重要一环。
机体高凝状态的另一反应就是纤溶系统功能亢进，Fib及D-二聚体是反应体内纤溶亢进及高凝状态较为特异性的指标。Fib是由肝脏分泌产生的多种促凝物质的底物，其最终形成纤维蛋白，其含量的增高反映出血液呈现高凝状态。Fib介导体内血凝块形成为肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤提供了庇护所，同时为癌细胞的生长及侵润提供了支架，为癌细胞的转移侵润提供了有利条件，增加了其转移潜能[16-18]。D-二聚体则是纤维蛋白的降解产物，其能间接反映体内纤维蛋白的形成、降解以及体内高凝状态[19-21]。本研究发现食管癌患者较健康对照组其Fib水平升高，且差异有统计学意义（P<0.05），且鳞癌患者较腺癌患者升高更为明显（P<0.05），同时TNM分期越晚并存在淋巴结转移患者Fib及D-二聚体升高亦更为明显（P<0.05），这表明分期越晚同时存在淋巴结转移食管鳞癌患者更易出现凝血系统功能的紊乱，易于造成血栓的形成。
综上所述，我们可以发现食管癌患者机体凝血及纤溶系统功能亢进有利于肿瘤的生长及转移侵润，这无疑会造成患者生存率降低，那么临床上及早检测并发现凝血及纤溶指标的异常改变，及时进行抗凝等干预措施预防肿瘤相关血栓事件及延缓甚至阻止癌细胞的扩散就显得尤为重要。
