气管支架常被用来保持中心气道损伤患者的气管和支气管通畅。金属气管支架目前广泛应用于临床，但可引起诸多无法克服的，材料相关性的并发症。可降解气管支架由具有良好力学性能的可降解高分子材料制作,在治疗期间特定的时间段内，保持病变段管腔通畅，随后可在体内逐渐降解为无害的产物。与传统金属气管支架相比，可降解气管支架具有良好的发展前景，本文就可降解气管支架材料的选择、实验进展和面临的问题等方面进行综述。
引用本文： 刘法兵, 阮征. 可降解气管支架的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(3): 289-293. doi: 10.7507/1007-4848.20160067 复制
气管支架广泛地用于治疗各种气道病变。植入气管支架的主要适应证包括：中心气道器质性狭窄管腔的重建，气管、支气管软化症软骨薄弱处的支撑，气管、支气管瘘口或裂口的封堵等[1-3]。目前，临床常用的气管支架有硅酮支架和镍钛记忆合金支架。硅酮支架耐受性好、弹性好，但易于损伤气道黏膜。此外，硅酮支架管壁较厚、内径较小，尤不适合幼儿患者。镍钛记忆合金支架管壁较薄，对上皮的损伤也相对较小，但易发生变形、断裂、腐蚀，可导致气管损伤[4-5]。金属支架有一个共同问题：治疗结束后取出困难。气管支架作为异物长期存在，会引起气管黏膜过度分泌、肉芽增生、管壁组织萎缩，甚至破溃穿孔等。对气管持续生长的幼儿来说，永久性支架尤不适用[6-7]。理想的气管支架，在治疗期间特定的时间段内，可以给予病变段组织足够的力学支撑，保持气管通畅，待治疗完成后，在体内能够逐渐降解，无需再次取出。这即是可降解气管支架[8-9]。
1 可降解气管支架的基本要求
1.1 可靠的力学性能
理想的气管支架应易加工、易消毒、易植入固定[4]。支架植入后，既要抵抗管腔及病变组织的作用力，以撑开狭窄管腔，又要适应导致管腔受压变形、扭曲的外力作用，保证支架在治疗期间不会损坏。因此，支架在拥有足够抗压缩性能的同时还要具有较好的纵向柔顺性。决定支架性能的主要指标包括径向支撑力、伸展性及纵向缩短率等。其中，适当的径向支撑力最为重要。既要有足够的扩张能力，可以维持支架位置稳定，又不能引起气道黏膜的过度损害[10-11]。制作材料及支架规格是影响支架力学性能的重要因素。
1.2 良好的生物相容性
气管支架作为异物，会对机体产生不同程度的刺激，引起炎性反应，导致细胞黏附和增生，形成伪内膜等。另一方面，机体的神经、体液系统对植入的支架也会产生一系列的排异反应，这是固有的防御机制[12-13]。理想的支架材料应该具有良好的生物相容性，既要减轻对气管的损伤，也要尽量避免诱发排异反应[14-15]。
1.3 可控的降解时间
可降解支架可在体内自主降解。气管病变的类型和患者的年龄不同，所需的治疗时间也不一样，可能从数周到数年不等，这就需要可降解支架具有灵活的降解时间或具有可控的降解率。治疗前经充分评估后，根据病情选用降解时间合适的支架可以取得满意的疗效。降解速度较快的支架不易产生支架相关并发症，尤其适合治疗病程较短的良性气道病变[8, 16]。
2 材料选择
目前，正在进行研究的可降解材料大多是合成高分子材料，其优点在于比较灵活的分子结构设计，通过发展共聚物、共混物可以得到不同性质的材料。有多种合成高分子材料已经被美国FDA批准可植入人体，其中研究较广泛、生物相容性和力学性能较好的有聚二恶烷酮（polydioxanone，PDO）、聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）等系列的材料[11, 17]。合成高分子材料的降解一般主要由酯键水解引起，包括非酶催化的简单水解和酶催化的降解两种方式。材料的亲水性、纤维的直径、制成品结构、加工工艺、周围环境体液酸碱度及感染等因素皆会影响支架的降解速度。在不同的组织环境中，可降解支架的降解时间是不一致的[18-19]。
3 实验进展
可降解支架在心血管、食管、肠道及胆道系统已进行了广泛的研究[20-26]。在气管病变领域，可降解支架的实验研究也取得了很大进展。
3.1 聚二恶烷酮
聚二恶烷酮（PDO）属于聚酯家族，其单丝纤维具有形状记忆功能，材料的特点是初始强度大，抗张力强，柔韧性好，生物相容性好，降解速度适中[27]。该材料目前已经被制作成医用缝线、管道、外科补片等，广泛应用于临床和组织工程[28-29]。试验表明，PDO支架植入体内3周后强度大约损失30%，6周后损失60%[11]。Lochbihler等[9]于1997年首先报道应用PDO/聚乙交酯（polyglycolide，PGA）复合材料制作气管支架，植入Wistar大鼠的气管，评估其生物相容性和降解性。支架于术后4周开始裂解，至第8周完全降解。有14%的大鼠于术后第一周内死亡，原因为支架刺激气管内肉芽组织增生阻塞气道。Novotny等[30]应用PDO缝线制作气管支架，植入25只兔子的气管，分成5组，分别于移植后3、4、5、10、15周处死并切取气管组织行病理学检查。支架植入5周时，气管损伤评分（tracheal damage score，TDS）最高，支架放置处可见上皮组织坏死。在这一时期，气管的炎症和修复增生导致了严重的气道堵塞症状。支架在植入5周后明显降解，10周后完全降解，约15周气管损伤愈合。在本实验中支架支撑效果好，期间无支架移位，未见支架残骸咳出。与体外试验相比，支架在体内降解较快，推测气管腔内的微生物和炎症反应可能加速了降解。本实验的不足之处在于气管支架为统一规格，可能导致不同个体间径向力的偏差。Vondrys等[31]首次报道把可降解气管支架应用于儿童患者。他们于2010～2011年间把11只定制的PDO气管支架分别植入4例气管塌陷或因外部压迫导致气管狭窄的儿童。支架平均直径 9 mm （6～14 mm），平均长度15 mm （13～70 mm）。支架植入后狭窄的症状明显缓解，没有出血及气管穿孔等并发症。2例患儿出现支架尺寸不匹配，需调整尺寸后重新植入。3例患儿在首个支架吸收后需再次植入，其中1例长段气管软化的患儿先后植入了4根可吸收支架。1例患儿于家属放弃治疗后死亡，其余3例患儿自支架初始植入后随访12个月，状况良好。Lischke等[32]报道在2006～2010年对 6例肺移植术后并发支气管狭窄或软化的患者先后应用20只PDO自膨式可降解气管支架进行治疗。根据每例患者CT扫描及气管镜检查的结果确定所需支架的规格。治疗期间患者耐受良好，未发生气管出血、穿孔及支架移位。支架可保持生物强度 6周，在15周内完全降解。4例患者需要多次支架植入，其中1例因肺囊性纤维化而行肺移植的35岁患者在术后2年内先后植入了6只可降解支架。1例患者在支架植入后1年因肺梗塞猝死，其余5例患者自支架初始植入后随访4年，疗效满意。与金属支架相比，可降解支架植入定位较困难。这种支架由单丝PDO纤维编织而成，扩张时易出现缩短变形。此外，支架与气管尺寸规格不吻合、支架扩张不全等问题在治疗过程中也曾出现。
3.2 聚左旋乳酸
聚左旋乳酸（PLLA）纤维，结构规整，具有较高的抗张力强度，因此机械性能较好。此外，PLLA及其共聚物具有良好的生物相容性和降解性[33]。
Korpel等[13]首先使用自增强聚左旋乳酸（self-reinforced poly-L-lactide，SR-PLLA）做成气管支架，植入正常兔子的气管，并与硅酮支架进行对照。实验发现硅酮支架有较严重的内部成壳现象，在支架两头也有息肉长出。SR-PLLA支架耐受性良好，没有造成明显的异物反应，支架降解后植入段气管保持通畅。研究者又应用气管狭窄的兔子模型进行同样的实验，结果相似。植入后26周，1只SR-PLLA组兔子出现严重喘鸣，检查发现一片支架残骸堵塞气道。在1只植入后31周死亡的兔子气道内同样也发现了支架残骸。这提示PLLA支架降解过程中有可能产生残骸堵塞气道[34]。
Saito等[35]把PLLA气管支架植入新西兰白兔气管中（B组，n=15），同期选用硅酮支架作为对照（A组，n=8），以评价其机械强度和生物相容性。当支架直径在4～6 mm之间时，PLLA支架的机械强度弱于硅酮支架。A组，3只（37.5%）兔子在支架植入后4周内死亡，死因为分泌物阻塞气道。B组，只有1只 （6.7%）兔子于支架植入3周后死亡，死因为厌食所致的虚弱。观察40周，处死动物，做支气管镜检查、病理检查和扫描电镜观察，动物气管管腔全部通畅。B组气管支架完全消失，支架植入段气管纤毛上皮的破坏程度较轻，与A组相比有统计学差异。
3.3 其他材料
由于聚己内酯(polycaprolactone，PCL)材料的高度结晶及疏水性，其降解周期相对较长。Sun等[36]把PCL材料置入大鼠体内，观察其降解期约为2年。Liu等[37]用PCL制作成网格型气管支架，植入新西兰白兔（n=6）的颈段气管进行观察。支架降解轻微，在植入33周后尚保持完好的机械强度，且弹性良好。当气管支架需要保留的时间较长时，PCL可能是一种很有前途的生物可降解材料。
4 存在的问题
可降解气管支架距最终普遍应用于临床，尚需要做诸多工作。如何进一步提高材料的力学性能及生物相容性，如何准确调控支架的降解时间，如何个体化精确设定支架的尺寸规格，在植入时如何准确定位释放等等。
可降解高分子材料降解时间多为4～6周的特性，使可降解支架保持有效强度的时间往往不能满足某些治疗周期较长的气道病变的要求，因此需要进一步研发力学性能良好同时降解性能可控的生物材料。Bettinger等[38]研发出一种新型高分子合成材料，命名为聚1，3-二氨基-2-羟基丙烷共聚醚多元醇酯（APS）。与其他常规的高分子材料相比，APS在具备良好的力学性能和生物相容性的同时拥有更小的降解率。实验表明，通过调节组成成分比例和外周环境中特定促降解酶的浓度，APS支架降解的时间可在6周到1年之间波动[39]。和金属支架相比，可降解气管支架具有较好的生物相容性，但作为异物，仍可引起较严重的局部炎症反应、肉芽增生。在进一步提高材料组织相容性的同时，一些学者考虑应用药物洗脱支架来减轻组织的刺激和损伤。先后尝试的药物包括顺铂、紫杉醇、西罗莫司、吲哚美辛等，实验取得了一定的成果[40-41]。Yamamoto等[42]在治疗气管损伤动物模型的可降解气管支架中加入骨形态发生蛋白-2，并控制其缓慢释放，实验动物的气管修复过程明显加快。目前，临床上多根据气管镜及CT检查结果粗略评估所需支架的长度，直径等指标，与受者气管难以精确匹配。可降解支架由于制作材料的特殊，植入后尺寸的偏差问题更加严重[31-32]。如能定制个体化的气管支架，将会取得更好的疗效。依托成熟的数字化技术，个体化设计在医学领域已有很多成功的经验[43-44]。应用CT扫描，获取个体气管的原始数据，进行气管三维重建，可以保证气管数据的个体化。依据气管的个体化数据，利用计算机辅助设计和制造技术（CAD/CAM），可以编织出个体化的气管支架。这在技术上是可以完成的。
与金属支架相比，可降解支架的力学性能有很大差异。目前可降解支架的释放多是在硬质支气管镜下，应用传统支架释放器进行，定位往往不太满意[32]。Hytych等[45]应用自己设计的新型支架释放器，摸索出了一套可降解气管支架的植入方法，取得了较满意的效果。
5 结语
可降解气管支架，能够有效避免目前常规金属支架的诸多材料相关性缺陷，尽管目前尚不成熟，但具有良好的发展前景。对那些需要暂时性气管支架支撑的患者来说，可降解气管支架可提供一种更便利安全的治疗选择。
气管支架广泛地用于治疗各种气道病变。植入气管支架的主要适应证包括：中心气道器质性狭窄管腔的重建，气管、支气管软化症软骨薄弱处的支撑，气管、支气管瘘口或裂口的封堵等[1-3]。目前，临床常用的气管支架有硅酮支架和镍钛记忆合金支架。硅酮支架耐受性好、弹性好，但易于损伤气道黏膜。此外，硅酮支架管壁较厚、内径较小，尤不适合幼儿患者。镍钛记忆合金支架管壁较薄，对上皮的损伤也相对较小，但易发生变形、断裂、腐蚀，可导致气管损伤[4-5]。金属支架有一个共同问题：治疗结束后取出困难。气管支架作为异物长期存在，会引起气管黏膜过度分泌、肉芽增生、管壁组织萎缩，甚至破溃穿孔等。对气管持续生长的幼儿来说，永久性支架尤不适用[6-7]。理想的气管支架，在治疗期间特定的时间段内，可以给予病变段组织足够的力学支撑，保持气管通畅，待治疗完成后，在体内能够逐渐降解，无需再次取出。这即是可降解气管支架[8-9]。
1 可降解气管支架的基本要求
1.1 可靠的力学性能
理想的气管支架应易加工、易消毒、易植入固定[4]。支架植入后，既要抵抗管腔及病变组织的作用力，以撑开狭窄管腔，又要适应导致管腔受压变形、扭曲的外力作用，保证支架在治疗期间不会损坏。因此，支架在拥有足够抗压缩性能的同时还要具有较好的纵向柔顺性。决定支架性能的主要指标包括径向支撑力、伸展性及纵向缩短率等。其中，适当的径向支撑力最为重要。既要有足够的扩张能力，可以维持支架位置稳定，又不能引起气道黏膜的过度损害[10-11]。制作材料及支架规格是影响支架力学性能的重要因素。
1.2 良好的生物相容性
气管支架作为异物，会对机体产生不同程度的刺激，引起炎性反应，导致细胞黏附和增生，形成伪内膜等。另一方面，机体的神经、体液系统对植入的支架也会产生一系列的排异反应，这是固有的防御机制[12-13]。理想的支架材料应该具有良好的生物相容性，既要减轻对气管的损伤，也要尽量避免诱发排异反应[14-15]。
1.3 可控的降解时间
可降解支架可在体内自主降解。气管病变的类型和患者的年龄不同，所需的治疗时间也不一样，可能从数周到数年不等，这就需要可降解支架具有灵活的降解时间或具有可控的降解率。治疗前经充分评估后，根据病情选用降解时间合适的支架可以取得满意的疗效。降解速度较快的支架不易产生支架相关并发症，尤其适合治疗病程较短的良性气道病变[8, 16]。
2 材料选择
目前，正在进行研究的可降解材料大多是合成高分子材料，其优点在于比较灵活的分子结构设计，通过发展共聚物、共混物可以得到不同性质的材料。有多种合成高分子材料已经被美国FDA批准可植入人体，其中研究较广泛、生物相容性和力学性能较好的有聚二恶烷酮（polydioxanone，PDO）、聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）等系列的材料[11, 17]。合成高分子材料的降解一般主要由酯键水解引起，包括非酶催化的简单水解和酶催化的降解两种方式。材料的亲水性、纤维的直径、制成品结构、加工工艺、周围环境体液酸碱度及感染等因素皆会影响支架的降解速度。在不同的组织环境中，可降解支架的降解时间是不一致的[18-19]。
3 实验进展
可降解支架在心血管、食管、肠道及胆道系统已进行了广泛的研究[20-26]。在气管病变领域，可降解支架的实验研究也取得了很大进展。
3.1 聚二恶烷酮
聚二恶烷酮（PDO）属于聚酯家族，其单丝纤维具有形状记忆功能，材料的特点是初始强度大，抗张力强，柔韧性好，生物相容性好，降解速度适中[27]。该材料目前已经被制作成医用缝线、管道、外科补片等，广泛应用于临床和组织工程[28-29]。试验表明，PDO支架植入体内3周后强度大约损失30%，6周后损失60%[11]。Lochbihler等[9]于1997年首先报道应用PDO/聚乙交酯（polyglycolide，PGA）复合材料制作气管支架，植入Wistar大鼠的气管，评估其生物相容性和降解性。支架于术后4周开始裂解，至第8周完全降解。有14%的大鼠于术后第一周内死亡，原因为支架刺激气管内肉芽组织增生阻塞气道。Novotny等[30]应用PDO缝线制作气管支架，植入25只兔子的气管，分成5组，分别于移植后3、4、5、10、15周处死并切取气管组织行病理学检查。支架植入5周时，气管损伤评分（tracheal damage score，TDS）最高，支架放置处可见上皮组织坏死。在这一时期，气管的炎症和修复增生导致了严重的气道堵塞症状。支架在植入5周后明显降解，10周后完全降解，约15周气管损伤愈合。在本实验中支架支撑效果好，期间无支架移位，未见支架残骸咳出。与体外试验相比，支架在体内降解较快，推测气管腔内的微生物和炎症反应可能加速了降解。本实验的不足之处在于气管支架为统一规格，可能导致不同个体间径向力的偏差。Vondrys等[31]首次报道把可降解气管支架应用于儿童患者。他们于2010～2011年间把11只定制的PDO气管支架分别植入4例气管塌陷或因外部压迫导致气管狭窄的儿童。支架平均直径 9 mm （6～14 mm），平均长度15 mm （13～70 mm）。支架植入后狭窄的症状明显缓解，没有出血及气管穿孔等并发症。2例患儿出现支架尺寸不匹配，需调整尺寸后重新植入。3例患儿在首个支架吸收后需再次植入，其中1例长段气管软化的患儿先后植入了4根可吸收支架。1例患儿于家属放弃治疗后死亡，其余3例患儿自支架初始植入后随访12个月，状况良好。Lischke等[32]报道在2006～2010年对 6例肺移植术后并发支气管狭窄或软化的患者先后应用20只PDO自膨式可降解气管支架进行治疗。根据每例患者CT扫描及气管镜检查的结果确定所需支架的规格。治疗期间患者耐受良好，未发生气管出血、穿孔及支架移位。支架可保持生物强度 6周，在15周内完全降解。4例患者需要多次支架植入，其中1例因肺囊性纤维化而行肺移植的35岁患者在术后2年内先后植入了6只可降解支架。1例患者在支架植入后1年因肺梗塞猝死，其余5例患者自支架初始植入后随访4年，疗效满意。与金属支架相比，可降解支架植入定位较困难。这种支架由单丝PDO纤维编织而成，扩张时易出现缩短变形。此外，支架与气管尺寸规格不吻合、支架扩张不全等问题在治疗过程中也曾出现。
3.2 聚左旋乳酸
聚左旋乳酸（PLLA）纤维，结构规整，具有较高的抗张力强度，因此机械性能较好。此外，PLLA及其共聚物具有良好的生物相容性和降解性[33]。
Korpel等[13]首先使用自增强聚左旋乳酸（self-reinforced poly-L-lactide，SR-PLLA）做成气管支架，植入正常兔子的气管，并与硅酮支架进行对照。实验发现硅酮支架有较严重的内部成壳现象，在支架两头也有息肉长出。SR-PLLA支架耐受性良好，没有造成明显的异物反应，支架降解后植入段气管保持通畅。研究者又应用气管狭窄的兔子模型进行同样的实验，结果相似。植入后26周，1只SR-PLLA组兔子出现严重喘鸣，检查发现一片支架残骸堵塞气道。在1只植入后31周死亡的兔子气道内同样也发现了支架残骸。这提示PLLA支架降解过程中有可能产生残骸堵塞气道[34]。
Saito等[35]把PLLA气管支架植入新西兰白兔气管中（B组，n=15），同期选用硅酮支架作为对照（A组，n=8），以评价其机械强度和生物相容性。当支架直径在4～6 mm之间时，PLLA支架的机械强度弱于硅酮支架。A组，3只（37.5%）兔子在支架植入后4周内死亡，死因为分泌物阻塞气道。B组，只有1只 （6.7%）兔子于支架植入3周后死亡，死因为厌食所致的虚弱。观察40周，处死动物，做支气管镜检查、病理检查和扫描电镜观察，动物气管管腔全部通畅。B组气管支架完全消失，支架植入段气管纤毛上皮的破坏程度较轻，与A组相比有统计学差异。
3.3 其他材料
由于聚己内酯(polycaprolactone，PCL)材料的高度结晶及疏水性，其降解周期相对较长。Sun等[36]把PCL材料置入大鼠体内，观察其降解期约为2年。Liu等[37]用PCL制作成网格型气管支架，植入新西兰白兔（n=6）的颈段气管进行观察。支架降解轻微，在植入33周后尚保持完好的机械强度，且弹性良好。当气管支架需要保留的时间较长时，PCL可能是一种很有前途的生物可降解材料。
4 存在的问题
可降解气管支架距最终普遍应用于临床，尚需要做诸多工作。如何进一步提高材料的力学性能及生物相容性，如何准确调控支架的降解时间，如何个体化精确设定支架的尺寸规格，在植入时如何准确定位释放等等。
可降解高分子材料降解时间多为4～6周的特性，使可降解支架保持有效强度的时间往往不能满足某些治疗周期较长的气道病变的要求，因此需要进一步研发力学性能良好同时降解性能可控的生物材料。Bettinger等[38]研发出一种新型高分子合成材料，命名为聚1，3-二氨基-2-羟基丙烷共聚醚多元醇酯（APS）。与其他常规的高分子材料相比，APS在具备良好的力学性能和生物相容性的同时拥有更小的降解率。实验表明，通过调节组成成分比例和外周环境中特定促降解酶的浓度，APS支架降解的时间可在6周到1年之间波动[39]。和金属支架相比，可降解气管支架具有较好的生物相容性，但作为异物，仍可引起较严重的局部炎症反应、肉芽增生。在进一步提高材料组织相容性的同时，一些学者考虑应用药物洗脱支架来减轻组织的刺激和损伤。先后尝试的药物包括顺铂、紫杉醇、西罗莫司、吲哚美辛等，实验取得了一定的成果[40-41]。Yamamoto等[42]在治疗气管损伤动物模型的可降解气管支架中加入骨形态发生蛋白-2，并控制其缓慢释放，实验动物的气管修复过程明显加快。目前，临床上多根据气管镜及CT检查结果粗略评估所需支架的长度，直径等指标，与受者气管难以精确匹配。可降解支架由于制作材料的特殊，植入后尺寸的偏差问题更加严重[31-32]。如能定制个体化的气管支架，将会取得更好的疗效。依托成熟的数字化技术，个体化设计在医学领域已有很多成功的经验[43-44]。应用CT扫描，获取个体气管的原始数据，进行气管三维重建，可以保证气管数据的个体化。依据气管的个体化数据，利用计算机辅助设计和制造技术（CAD/CAM），可以编织出个体化的气管支架。这在技术上是可以完成的。
与金属支架相比，可降解支架的力学性能有很大差异。目前可降解支架的释放多是在硬质支气管镜下，应用传统支架释放器进行，定位往往不太满意[32]。Hytych等[45]应用自己设计的新型支架释放器，摸索出了一套可降解气管支架的植入方法，取得了较满意的效果。
5 结语
可降解气管支架，能够有效避免目前常规金属支架的诸多材料相关性缺陷，尽管目前尚不成熟，但具有良好的发展前景。对那些需要暂时性气管支架支撑的患者来说，可降解气管支架可提供一种更便利安全的治疗选择。