引用本文： 尚小珂, ZhongLiang, 丁珊珊, 张刚成, 卢蓉. 内皮素受体拮抗剂对Fontan手术患者近期转归影响的前瞻性研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(3): 206-210. doi: 10.7507/1007-4848.20150059 复制
Fontan术是一种用于治疗复杂先天性心脏病的常用生理矫治手术，其独特的循环生理特点决定了术后需要较高的体静脉压才能维持肺血液循环，这一特点导致术后即使只有肺血管压力或阻力轻度升高也会出现严重的并发症。有研究表明高肺血管阻力是Fontan术后死亡的预测因子[1]，因此术后降低肺血管阻力治疗至关重要[2]。使用内皮素受体拮抗剂来降低Fontan术后患者的肺血管阻力并维持其低水平成为一种新的治疗思路。本研究观察了武汉亚洲心脏病医院2009年1月至2010年12月期间39例行Fontan手术的患者，选择部分患者口服内皮素受体拮抗剂（波生坦）治疗，观察波生坦治疗对术后近期效果的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
全组行Fontan手术的患者39例，男25例、女14例，年龄2.5～18.0（8.02±4.98）岁；心室双入口9例，完全性大动脉转位5例，肺动脉闭锁15例，三尖瓣闭锁5例，右心室双出口3例，三尖瓣下移畸形2例。其中11例在术前1～3年曾行双向Glenn手术。纳入标准：术前评估患者基础心功能状况，行心脏彩色超声及心脏64排心脏增强CT检查明确手术指征并测得心功能射血分数（EF）、McGoon比值和Nataka指数；术前行右心导管检查或术中测量肺动脉平均压≤15 mm Hg；术前相关血清学指标均无明显升高。排除标准：术前非窦性心律；合并体静脉回流异常；肺动脉扭曲；术前EF值低于50%；左侧或共同房室瓣中度以上反流。
1.2 治疗干预
按照病案号单双号分为两组，其中内皮素受体拮抗剂组（波生坦组）16例，对照组23例。所有患者均在全身麻醉、浅低温或中低温体外循环下进行心外管道Fontan手术。波生坦组患者于术后3 d内开始按照推荐剂量灌胃（口服）内皮素受体拮抗剂波生坦：体重≤10 kg者每次7.8 mg，每日2次；体重10～20 kg者每次15.6 mg，每日2次；体重20～30 kg者每次31.2 mg，每日2次；体重 > 30 kg者每次62.5 mg，每日2次。对照组患者术后不使用肺动脉高压靶向治疗药物。在术前、术后第3 d、术后第10 d检测肝功能指标，如波生坦组用药后出现谷丙转氨酶（ALT）升高，升高在正常值3倍以内无明显临床症状者继续用药，超过3倍则停用药物接受护肝治疗。
1.3 观察指标
两组患者分别在术后第3 d及术后第10 d复查心脏彩色超声心动图、胸部X线片、抽血化验及评估心功能状况等。（1）主要指标：死亡率。（2）次要指标：胸腔积液发生率；6分钟步行距离（6MWD）；Ⅲ~Ⅳ级患者心功能情况[纽约心功能分级（NYHA），死亡病例心功能按照NYHAⅣ级计算]；心功能EF值；血管活性药物评分，计算方法为多巴胺（×1）+多巴酚丁胺（×1）+米力农（×10）+肾上腺素（×100），单位为μg/（kg·min）；经皮血氧饱和度。（3）其他指标：B型脑钠肽（BNP）、心肌损伤标记物肌钙蛋白I（cTnI）、感染相关指标血白细胞计数（WBC）和C反应蛋白（CRP）、肝功能指标白蛋白（ALB）和谷丙转氨酶（ALT）、肾功能指标肌酐（Cr）。
1.4 统计学分析
采用SPSS 16.0统计学软件。计量资料全部符合正态分布，用均数±标准差（
2 结果
2.1 基线资料
两组患者在年龄、体重、性别、心功能、EF值、6MWD、平均肺动脉压（mPAP）、McGoon比值、Nakata指数、BNP、感染相关指标、肝肾功能指标等差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
表1
基线资料比较[2.2 围术期情况
两组患者的围术期基本指标如升主动脉阻断时间、体外循环时间、超声评估管道血流通畅性、有创呼吸机时间差异无统计学意义（P > 0.05）。波生坦组ICU留观时间较对照组短，但差异并无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
表2
两组患者围术期基本情况（2.3 术后至出院前指标
波生坦组无死亡。对照组在术后第5 d死亡1例，死亡原因是术后严重的低心排血量综合征（最终证实为管道梗阻）。两组患者死亡率差异无统计学意义（P > 0.05）。对照组在术后第10 d的实际观察例数为22例，死亡病例按心功能分级（NYHA）Ⅳ级计算且其余指标不参与统计。术后3 d时患者均卧床，6MWd无法参与统计。两组患者在术后第3 d各观察指标差异无统计学意义，术后第10 d波生坦组在心功能、胸腔积液发生率、血管活性药物评分、血清BNP、ALB、ALT方面优于对照组（P < 0.05），在6MWD、经皮血氧饱和度、感染相关指标（WBC、CRP）、cTnI、Cr等方面差异无统计学意义，见表 3。
表3
两组患者术后-出院前指标比较[3 讨论
Fontan手术由其特殊的循环生理引起的术后循环障碍是Fontan手术失败的关键所在。Fontan术后的循环障碍常见表现为胸腔积液、低心排血量综合征、心律失常、水肿、低氧血症、肝功能受损、多脏器功能衰竭等[3]。这些并发症中最常见的是胸腔积液，需要反复进行穿刺或置管引流。近期及远期患者心功能下降、体力下降、水肿等也直接归因于循环淤血、心排血量不足、大量胸腔积液压迫等。同时伴随出现的低蛋白血症推测与术后早期肺静脉压力过高、体静脉回流及淋巴道回流受阻有关[4]。术后肝脏淤血、低心排血量肝脏灌注不足引起的肝功能受损、转氨酶升高也是常见的表现之一，重者可能出现急性肝功能障碍[5]。研究发现术后可能并发室性心动过速、心动过缓等心律失常现象[6]，胸腔积液最终演变为失蛋白性肠病及术后中远期出现肺动静脉瘘等现象[7]。
本研究发现Fontan术后早期即可引起上述表现，主要表现为术后早期大量胸腔积液、低蛋白血症和低心排血量。从发生机理上讲，这几种并发症的病理生理特点均是由肺血管阻力升高、血流不畅引起的循环障碍[8]。研究认为Fontan术后肺循环阻力升高可能的机制包括以下几个方面：（1）扩张的右心房、体静脉、板障或管道内血栓形成，血栓脱落后进入肺动脉[9]；（2）淋巴系统异常导致气道阻力增加[10]；（3）肺循环缺乏搏动性血流可引起内皮源性血管活性物质释放，导致血管收缩因子，如内皮素-1的过度表达[11]；（4）术后心律失常、心功能障碍及房室瓣反流导致的肺淤血[12]；（5）肺血管床发育差引起灌注后肺部损伤渗出、反应性肺血管痉挛；（6）其他胸部并发症如肺炎、肺不张、气胸、胸腔积液、膈肌麻痹等。因此，如能在术后早期积极控制肺血管的压力和阻力，可能减少Fontan循环带来的早期并发症。
目前临床上改善Fontan循环的手段比较有限，增加血管活性药物、改变循环容量、稳定内环境均未能从根本上解决循环障碍问题。研究表明，内皮素-1及其受体的过度表达与Fontan术后肺动脉阻力的升高密切相关[13-14]。Ishida等[13]尸检了10例Fontan术后死亡患者的肺组织，他将10例患者根据死因分为不能维持的Fontan循环组、猝死组、心力衰竭组，并设定了4例自然死亡的患者肺组织样本为对照组，肺活检后应用免疫组织化学和定量实时PCR分析内皮素-1及其受体的表达水平。结果显示Fontan术后患者都有不同程度的肺血管内皮增厚，其中不能维持的Fontan循环组患者肺血管内皮增厚的程度显著高于另外3组（P < 0.05）；不能维持的Fontan循环组免疫染色显示内皮素-1的表达显著增加，但是猝死组及对照组未观察到类似改变；同时实时荧光定量PCR分析证实mRNA表达、内皮素-1、内皮素A受体（ETAR）和内皮素B受体（ETBR）高表达。由此我们推断，抑制内皮素表达有望改善Fontan术后患者的预后。
波生坦是一种双重阻断ETAR和ETBR的内皮素受体拮抗剂，可全面阻断内皮素受体，对抑制内皮素的有害作用至关重要[15]。现有研究已经证实波生坦能够改善先天性心脏病相关性肺动脉高压（PAH-CHD）患者的血流动力学[16]，甚至可显著降低艾森门格综合征（ES）患者的肺血管阻力指数（PVRI）[17]。
英国伯明翰大学医学院的Mertens等[11]最早在Fontan术后尝试用波生坦改善预后，他们研究了Fontan术后患者使用内皮素受体拮抗剂的安全性和心功能状况，18例成人患者在Fontan术后使用波生坦治疗6个月，主要观察波生坦用于该类患者的安全性以及血流动力学是否能够得到改善。结果显示在Fontan术后使用波生坦具有良好的安全性和耐受性，术后血流动力学得到了不同程度改善。但该试验样本量较小，且未设定对照组。之后类似研究在国外逐渐增多。Bowater等[18]研究了8例患者Fontan术后长期服用波生坦，其中6例最终完成了试验，结果显示在波生坦治疗6个月后患者心功能和左心室收缩功能明显改善，且未见明显不良反应。TEMPO-study是首个评估波生坦在Fontan术后应用安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照的大规模试验，其研究指标为踏车试验时氧耗量的改变、运动试验时肺血流的改变、血清N末端脑钠肽（ntPro-BNP）水平以及生活质量[19]。其已有的结果初步表明服用波生坦安全有效，能改善Fontan术后患者长期预后，目前该研究尚在进行中[19]。
本研究结果显示波生坦组在术后第10 d即有胸腔积液发生率的明显降低。在死亡率方面两组差异无统计学意义，这与观察时间较短有关，我们相信在今后的随访中波生坦带来的获益将会逐渐体现，本研究仍在继续，病死率将是下一个研究观察的重点。在改善心功能临床表现方面，6MWD是一个重要的观察指标。本研究显示波生坦组的6MWD与对照组差异无统计学意义，而波生坦组的BNP水平明显低于对照组，两者结果相矛盾，而这两个指标都是临床上经常用于评价心功能的指标。BNP是由心室体积扩大和压力负荷增高时所分泌的[20-21]，研究表明血浆BNP水平是左心功能不全诊断和预后的敏感指标[20, 22]，血浆BNP超过100 pg/ml是心力衰竭的绝对指标[23]。在Law等[24]的研究中，高于40 pg/ml的BNP对预测心力衰竭的敏感性和特异性分别为85%和81%。因此，BNP和心力衰竭有直接的联系[22, 25]。本研究在BNP方面的结果显示波生坦组能够改善Fontan术后心功能状况，推测6MWD两组差异无统计学意义可能与术后伤口疼痛、卧床时间过久影响步行距离的结果有关。在减少血管活性药物用量方面波生坦组也显示出一定的优势。另外，术后肝功能等方面两组均无明显升高，在此基础上波生坦组优于对照组，与我们预估的波生坦组肝功能异常可能高于对照组不符，推测可能与波生坦改善Fontan循环、减轻肝脏淤血、改善低心排血量肝脏灌注不足引起的肝功能受损有关。
本研究观察时间较短，样本量相对较小，主要观察指标死亡率方面在两组并未显示出明显差异。目前该项研究的中远期随访仍在继续进行，根据内皮素受体拮抗剂带给Fontan术后近期获益，我们有理由相信内皮素受体拮抗剂会对Fontan手术下的循环生理带来更多的远期获益。
Fontan术是一种用于治疗复杂先天性心脏病的常用生理矫治手术，其独特的循环生理特点决定了术后需要较高的体静脉压才能维持肺血液循环，这一特点导致术后即使只有肺血管压力或阻力轻度升高也会出现严重的并发症。有研究表明高肺血管阻力是Fontan术后死亡的预测因子[1]，因此术后降低肺血管阻力治疗至关重要[2]。使用内皮素受体拮抗剂来降低Fontan术后患者的肺血管阻力并维持其低水平成为一种新的治疗思路。本研究观察了武汉亚洲心脏病医院2009年1月至2010年12月期间39例行Fontan手术的患者，选择部分患者口服内皮素受体拮抗剂（波生坦）治疗，观察波生坦治疗对术后近期效果的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
全组行Fontan手术的患者39例，男25例、女14例，年龄2.5～18.0（8.02±4.98）岁；心室双入口9例，完全性大动脉转位5例，肺动脉闭锁15例，三尖瓣闭锁5例，右心室双出口3例，三尖瓣下移畸形2例。其中11例在术前1～3年曾行双向Glenn手术。纳入标准：术前评估患者基础心功能状况，行心脏彩色超声及心脏64排心脏增强CT检查明确手术指征并测得心功能射血分数（EF）、McGoon比值和Nataka指数；术前行右心导管检查或术中测量肺动脉平均压≤15 mm Hg；术前相关血清学指标均无明显升高。排除标准：术前非窦性心律；合并体静脉回流异常；肺动脉扭曲；术前EF值低于50%；左侧或共同房室瓣中度以上反流。
1.2 治疗干预
按照病案号单双号分为两组，其中内皮素受体拮抗剂组（波生坦组）16例，对照组23例。所有患者均在全身麻醉、浅低温或中低温体外循环下进行心外管道Fontan手术。波生坦组患者于术后3 d内开始按照推荐剂量灌胃（口服）内皮素受体拮抗剂波生坦：体重≤10 kg者每次7.8 mg，每日2次；体重10～20 kg者每次15.6 mg，每日2次；体重20～30 kg者每次31.2 mg，每日2次；体重 > 30 kg者每次62.5 mg，每日2次。对照组患者术后不使用肺动脉高压靶向治疗药物。在术前、术后第3 d、术后第10 d检测肝功能指标，如波生坦组用药后出现谷丙转氨酶（ALT）升高，升高在正常值3倍以内无明显临床症状者继续用药，超过3倍则停用药物接受护肝治疗。
1.3 观察指标
两组患者分别在术后第3 d及术后第10 d复查心脏彩色超声心动图、胸部X线片、抽血化验及评估心功能状况等。（1）主要指标：死亡率。（2）次要指标：胸腔积液发生率；6分钟步行距离（6MWD）；Ⅲ~Ⅳ级患者心功能情况[纽约心功能分级（NYHA），死亡病例心功能按照NYHAⅣ级计算]；心功能EF值；血管活性药物评分，计算方法为多巴胺（×1）+多巴酚丁胺（×1）+米力农（×10）+肾上腺素（×100），单位为μg/（kg·min）；经皮血氧饱和度。（3）其他指标：B型脑钠肽（BNP）、心肌损伤标记物肌钙蛋白I（cTnI）、感染相关指标血白细胞计数（WBC）和C反应蛋白（CRP）、肝功能指标白蛋白（ALB）和谷丙转氨酶（ALT）、肾功能指标肌酐（Cr）。
1.4 统计学分析
采用SPSS 16.0统计学软件。计量资料全部符合正态分布，用均数±标准差（
2 结果
2.1 基线资料
两组患者在年龄、体重、性别、心功能、EF值、6MWD、平均肺动脉压（mPAP）、McGoon比值、Nakata指数、BNP、感染相关指标、肝肾功能指标等差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
表1
基线资料比较[2.2 围术期情况
两组患者的围术期基本指标如升主动脉阻断时间、体外循环时间、超声评估管道血流通畅性、有创呼吸机时间差异无统计学意义（P > 0.05）。波生坦组ICU留观时间较对照组短，但差异并无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
表2
两组患者围术期基本情况（2.3 术后至出院前指标
波生坦组无死亡。对照组在术后第5 d死亡1例，死亡原因是术后严重的低心排血量综合征（最终证实为管道梗阻）。两组患者死亡率差异无统计学意义（P > 0.05）。对照组在术后第10 d的实际观察例数为22例，死亡病例按心功能分级（NYHA）Ⅳ级计算且其余指标不参与统计。术后3 d时患者均卧床，6MWd无法参与统计。两组患者在术后第3 d各观察指标差异无统计学意义，术后第10 d波生坦组在心功能、胸腔积液发生率、血管活性药物评分、血清BNP、ALB、ALT方面优于对照组（P < 0.05），在6MWD、经皮血氧饱和度、感染相关指标（WBC、CRP）、cTnI、Cr等方面差异无统计学意义，见表 3。
表3
两组患者术后-出院前指标比较[3 讨论
Fontan手术由其特殊的循环生理引起的术后循环障碍是Fontan手术失败的关键所在。Fontan术后的循环障碍常见表现为胸腔积液、低心排血量综合征、心律失常、水肿、低氧血症、肝功能受损、多脏器功能衰竭等[3]。这些并发症中最常见的是胸腔积液，需要反复进行穿刺或置管引流。近期及远期患者心功能下降、体力下降、水肿等也直接归因于循环淤血、心排血量不足、大量胸腔积液压迫等。同时伴随出现的低蛋白血症推测与术后早期肺静脉压力过高、体静脉回流及淋巴道回流受阻有关[4]。术后肝脏淤血、低心排血量肝脏灌注不足引起的肝功能受损、转氨酶升高也是常见的表现之一，重者可能出现急性肝功能障碍[5]。研究发现术后可能并发室性心动过速、心动过缓等心律失常现象[6]，胸腔积液最终演变为失蛋白性肠病及术后中远期出现肺动静脉瘘等现象[7]。
本研究发现Fontan术后早期即可引起上述表现，主要表现为术后早期大量胸腔积液、低蛋白血症和低心排血量。从发生机理上讲，这几种并发症的病理生理特点均是由肺血管阻力升高、血流不畅引起的循环障碍[8]。研究认为Fontan术后肺循环阻力升高可能的机制包括以下几个方面：（1）扩张的右心房、体静脉、板障或管道内血栓形成，血栓脱落后进入肺动脉[9]；（2）淋巴系统异常导致气道阻力增加[10]；（3）肺循环缺乏搏动性血流可引起内皮源性血管活性物质释放，导致血管收缩因子，如内皮素-1的过度表达[11]；（4）术后心律失常、心功能障碍及房室瓣反流导致的肺淤血[12]；（5）肺血管床发育差引起灌注后肺部损伤渗出、反应性肺血管痉挛；（6）其他胸部并发症如肺炎、肺不张、气胸、胸腔积液、膈肌麻痹等。因此，如能在术后早期积极控制肺血管的压力和阻力，可能减少Fontan循环带来的早期并发症。
目前临床上改善Fontan循环的手段比较有限，增加血管活性药物、改变循环容量、稳定内环境均未能从根本上解决循环障碍问题。研究表明，内皮素-1及其受体的过度表达与Fontan术后肺动脉阻力的升高密切相关[13-14]。Ishida等[13]尸检了10例Fontan术后死亡患者的肺组织，他将10例患者根据死因分为不能维持的Fontan循环组、猝死组、心力衰竭组，并设定了4例自然死亡的患者肺组织样本为对照组，肺活检后应用免疫组织化学和定量实时PCR分析内皮素-1及其受体的表达水平。结果显示Fontan术后患者都有不同程度的肺血管内皮增厚，其中不能维持的Fontan循环组患者肺血管内皮增厚的程度显著高于另外3组（P < 0.05）；不能维持的Fontan循环组免疫染色显示内皮素-1的表达显著增加，但是猝死组及对照组未观察到类似改变；同时实时荧光定量PCR分析证实mRNA表达、内皮素-1、内皮素A受体（ETAR）和内皮素B受体（ETBR）高表达。由此我们推断，抑制内皮素表达有望改善Fontan术后患者的预后。
波生坦是一种双重阻断ETAR和ETBR的内皮素受体拮抗剂，可全面阻断内皮素受体，对抑制内皮素的有害作用至关重要[15]。现有研究已经证实波生坦能够改善先天性心脏病相关性肺动脉高压（PAH-CHD）患者的血流动力学[16]，甚至可显著降低艾森门格综合征（ES）患者的肺血管阻力指数（PVRI）[17]。
英国伯明翰大学医学院的Mertens等[11]最早在Fontan术后尝试用波生坦改善预后，他们研究了Fontan术后患者使用内皮素受体拮抗剂的安全性和心功能状况，18例成人患者在Fontan术后使用波生坦治疗6个月，主要观察波生坦用于该类患者的安全性以及血流动力学是否能够得到改善。结果显示在Fontan术后使用波生坦具有良好的安全性和耐受性，术后血流动力学得到了不同程度改善。但该试验样本量较小，且未设定对照组。之后类似研究在国外逐渐增多。Bowater等[18]研究了8例患者Fontan术后长期服用波生坦，其中6例最终完成了试验，结果显示在波生坦治疗6个月后患者心功能和左心室收缩功能明显改善，且未见明显不良反应。TEMPO-study是首个评估波生坦在Fontan术后应用安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照的大规模试验，其研究指标为踏车试验时氧耗量的改变、运动试验时肺血流的改变、血清N末端脑钠肽（ntPro-BNP）水平以及生活质量[19]。其已有的结果初步表明服用波生坦安全有效，能改善Fontan术后患者长期预后，目前该研究尚在进行中[19]。
本研究结果显示波生坦组在术后第10 d即有胸腔积液发生率的明显降低。在死亡率方面两组差异无统计学意义，这与观察时间较短有关，我们相信在今后的随访中波生坦带来的获益将会逐渐体现，本研究仍在继续，病死率将是下一个研究观察的重点。在改善心功能临床表现方面，6MWD是一个重要的观察指标。本研究显示波生坦组的6MWD与对照组差异无统计学意义，而波生坦组的BNP水平明显低于对照组，两者结果相矛盾，而这两个指标都是临床上经常用于评价心功能的指标。BNP是由心室体积扩大和压力负荷增高时所分泌的[20-21]，研究表明血浆BNP水平是左心功能不全诊断和预后的敏感指标[20, 22]，血浆BNP超过100 pg/ml是心力衰竭的绝对指标[23]。在Law等[24]的研究中，高于40 pg/ml的BNP对预测心力衰竭的敏感性和特异性分别为85%和81%。因此，BNP和心力衰竭有直接的联系[22, 25]。本研究在BNP方面的结果显示波生坦组能够改善Fontan术后心功能状况，推测6MWD两组差异无统计学意义可能与术后伤口疼痛、卧床时间过久影响步行距离的结果有关。在减少血管活性药物用量方面波生坦组也显示出一定的优势。另外，术后肝功能等方面两组均无明显升高，在此基础上波生坦组优于对照组，与我们预估的波生坦组肝功能异常可能高于对照组不符，推测可能与波生坦改善Fontan循环、减轻肝脏淤血、改善低心排血量肝脏灌注不足引起的肝功能受损有关。
本研究观察时间较短，样本量相对较小，主要观察指标死亡率方面在两组并未显示出明显差异。目前该项研究的中远期随访仍在继续进行，根据内皮素受体拮抗剂带给Fontan术后近期获益，我们有理由相信内皮素受体拮抗剂会对Fontan手术下的循环生理带来更多的远期获益。
