引用本文： 肖正华, 古君, 胡佳, 钱宏, 张尔永, 石应康, 蒙炜. 基于炎症反应变化程度的主动脉夹层病程分期的初步探讨. 中国胸心血管外科临床杂志, 2014, 21(6): 721-724. doi: 10.7507/1007-4848.20140208 复制
主动脉夹层(aortic dissection，AD)是指主动脉由于各种原因在内膜处撕裂产生破口，导致血液进入主动脉壁中层，并在血流压力驱动下致使中层逐渐向远处剥离形成夹层的真、假腔，引起血流动力学改变、全身炎症反应等病理生理改变[1-2]。目前主要通过其解剖学特征和出现首发症状后的病程长短两种方法来对AD进行分类。从解剖学特征上分为DeBakey分型及Stanford分型[3-6]，从病程上主要依据AD患者出现并发症及发生死亡的临床特点，但这种分类较为粗糙且存在争议。有学者将发病两周以内定义为急性期，超过两周定义为慢性期[7-8]；也有学者认为在急性期与慢性期之间存在一个过渡期，并将这个过渡期定义为亚急性期[9]。近期研究证实了炎症反应在AD的病程进展中扮演了重要的角色[10]，del Porto等[11]在急性AD患者中观察到了肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6 (interleukin-6，IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素10 (interleukin-10，IL-10)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)以及单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)等炎症介质浓度的大幅度上升。本研究拟观察不同时间段AD患者血液中炎症介质浓度变化规律，在此基础上初步探讨主动脉夹层的病程分期。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入我科2011年9月至2012年2月间连续收治的46例AD患者，其中出现首发症状14 d以内患者26例、14~60 d 10例、>60 d 10例。患者临床资料见表 1。纳入标准：住院时尚未接受手术治疗的AD患者(包括Stanford A、B型)。排除标准： (1)拒绝在观察期间接受多次采血/观察期间拒绝继续采血；(2)合并有肿瘤、自身免疫性疾病或炎症性疾病；(3)既往有慢性疾病致器官功能不全，如慢性阻塞性肺病、糖尿病肾病、肝硬化等。
表1
患者入院时临床资料[例/(根据患者出现首发症状至入院时间，记为下述9个时间段：0~12 h (T1)、12~24 h (T2)、24~48 h(T3，1~2 d)、48~96 h (T4，2~4 d)、96~168 h(T5，4~7 d)、168~336 h (T6，7~14 d)、336~720 h (T7，14~30 d)、720~1 440 h (T8，30~60 d)和>1 440 h (T9，>60 d)。
1.2 方法
1.2.1 检测指标
肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)、C反应蛋白(CRP)、内毒素(ET)、白细胞(WBC)、中性粒细胞(Neut)。
1.2.2 血液标本的采集和测定方法
从患者入院即刻开始连续在9个时间段内采血。为排除手术等因素的干扰，血液样本的采集均在手术之前进行，一旦患者行手术治疗就停止采集血液样本。所有标本均由周围静脉采血。ET血液标本3 ml注入无热源肝素化管中抗凝，采用鲎试剂光度测定法测定。TNF-α血液标本3 ml注入普通真空采血管中，3 000转/分高速离心15 min，取上清液用双抗体夹心ELISA法测定。IL-6和CRP血液标本各3 ml注入普通真空采血管中，WBC和Neut (血常规)标本3 ml注入乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)真空采血管中，混匀，即刻送四川大学华西医院实验医学科进行检测。
1.3 统计学分析
用EpiData 3.0软件录入数据，SPSS 16.0软件(SPSS 16.0；SPSS Inc，Chicago，IL，USA)分析数据。计量资料用均数±标准差(
2 结果
全组46例AD患者共采集血液标本75个，每个血液标本用以测定6个不同指标，采集血液标本时患者均未进行手术干预，各种炎症介质浓度检测结果如表 2所示。不同时间段AD患者的炎症反应程度不同：T1~T6时间段，各种炎症介质浓度均明显升高；T7~T9时间段，各种炎症介质浓度接近或回归正常范围。不同炎症介质在AD进程中出现峰值的时间有先后差异：ET、TNF-α最早达到峰值(T1时间段)；IL-6随后达到峰值(T2时间段)；CRP最晚达到峰值(T5时间段)；WBC和Neut没有明显的峰值。
表2
T1~T9时间段AD患者各种炎症介质的浓度(在T1~T9时间段内，以各种炎症介质浓度的绝对值为纵坐标，绘制出“AD患者各种炎症介质的综合变化情况图” (图 1)发现：从T1~T9时间段，各种炎症介质浓度的下降幅度不同，按降幅从大到小依次为IL-6下降91.8%、ET下降90.4%、TNF-α下降89.4%、CRP下降78.5%、Neut下降56.9%、WBC下降45.1%。
图1
AD患者各种炎症介质的综合变化情况
注：TNF-α (pg/ml)，IL-6 (pg/ml)，CRP < (mg/L)，ET (pg/ml)，WBC (×109/L)，Neut (×109/L)
3 讨论
近年来，炎症反应在AD的发生、发展中的作用越来越受到国内外学者的重视，不过大部分研究都集中在单个炎症指标[12-16]。Sakakura [17]对232例急性B型AD患者CRP浓度进行连续监测，发现CRP峰值出现在发病后(4.5±1.7) d，指出CRP峰值浓度与患者不良预后的发生呈正相关，可以作为急性B型AD预后的预测指标。Wen等[18]证实AD患者血液中的TNF-α、IL-6、CRP等炎症介质的浓度高于正常患者以及高血压病患者。目前关于AD患者的各种炎症指标的整体变化规律研究较少，基于炎症反应变化程度对AD病程分期的研究尚无报道。所以本研究采用TNF-α、IL-6、CRP、ET、WBC、Neut等炎症介质来评价AD患者炎症反应程度，并在炎症介质总体变化趋势上对AD病程分期做初步探讨。
从研究结果可以看出，AD进程中各炎症介质出现峰值浓度的时间存在先后性，ET、TNF-α最早达到峰值(T1，0~12 h)，分别为(263.42±29.98) pg/ml和(86.75±18.83) pg/ml；IL-6的峰值出现在T2 (12~24 h)时间段，为(95.70±22.64) pg/ml；CRP的峰值出现在T5 (4~7 d)时间段，为(123.74±54.78) mg/L；WBC和Neut虽有升高，但没有明显的峰值。从AD患者各种炎症介质的综合变化情况来看，各炎症介质的峰值均出现在14 d以内，14 d内各指标均较14 d以后高，说明在14 d以内AD病程中炎症反应最重，符合14 d以内为急性期的分期方法[7-8]。
AD病程分期的最新报道是以Stanford B型主动脉夹层病变为基础进行探讨的，研究者对Stanford B型夹层患者进行严格药物治疗，在此基础上对出现并发症且需要进行支架治疗干预的时间点进行了分组，发现其病程具备急性期(≤14 d)，亚急性期(15~30 d)和慢性期(30~90 d)的特点[19-20]。Steuer等[9]对124例急性Stanford B型主动脉夹层患者进行支架介入治疗发现，发病时间在14 d以内接受支架治疗的102例患者的神经系统并发症、死亡率均高于发病时间在14 (15~85) d以后接受治疗的22例患者，据此将发病15~90 d定义为亚急性期。以上分期均基于临床症状及预后，观察指标较为粗糙，并且观察对象均为Stanford B型主动脉夹层患者，未涉及Stanford A型主动脉夹层患者，结论较为局限。本研究结果基于患者炎症介质变化水平的方法覆盖了所有类型AD患者，可以看出在T9 (>60 d)时间段，各炎症介质均回归至正常水平，而在T7~T8 (14~60 d)时间段内各炎症介质浓度虽然较14 d以内水平下降，但仍有炎症介质高于正常水平，炎症反应仍然存在。因此从炎症变化规律上来看，14~60 d应该考虑为亚急性期，>60 d为慢性期。相对于以临床并发症为基础的分期方法，通过血液中炎症介质浓度高低进行分期能更加敏感、准确、全面地反映AD的病程变化。
本研究也存在一定的局限性，由于样本量较小，会给研究结果造成一定误差，需要扩大样本量，使研究结果更加准确。但通过AD发生、发展中各炎症介质的总体变化规律来对AD进行分期较以往的分类方法更加敏感、准确、全面。初步的研究结果也证实了基于炎症反应变化程度，AD病程具备急性(≤14 d)、亚急性(14~60 d)以及慢性期(>60 d)三个阶段。
主动脉夹层(aortic dissection，AD)是指主动脉由于各种原因在内膜处撕裂产生破口，导致血液进入主动脉壁中层，并在血流压力驱动下致使中层逐渐向远处剥离形成夹层的真、假腔，引起血流动力学改变、全身炎症反应等病理生理改变[1-2]。目前主要通过其解剖学特征和出现首发症状后的病程长短两种方法来对AD进行分类。从解剖学特征上分为DeBakey分型及Stanford分型[3-6]，从病程上主要依据AD患者出现并发症及发生死亡的临床特点，但这种分类较为粗糙且存在争议。有学者将发病两周以内定义为急性期，超过两周定义为慢性期[7-8]；也有学者认为在急性期与慢性期之间存在一个过渡期，并将这个过渡期定义为亚急性期[9]。近期研究证实了炎症反应在AD的病程进展中扮演了重要的角色[10]，del Porto等[11]在急性AD患者中观察到了肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6 (interleukin-6，IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素10 (interleukin-10，IL-10)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)以及单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)等炎症介质浓度的大幅度上升。本研究拟观察不同时间段AD患者血液中炎症介质浓度变化规律，在此基础上初步探讨主动脉夹层的病程分期。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入我科2011年9月至2012年2月间连续收治的46例AD患者，其中出现首发症状14 d以内患者26例、14~60 d 10例、>60 d 10例。患者临床资料见表 1。纳入标准：住院时尚未接受手术治疗的AD患者(包括Stanford A、B型)。排除标准： (1)拒绝在观察期间接受多次采血/观察期间拒绝继续采血；(2)合并有肿瘤、自身免疫性疾病或炎症性疾病；(3)既往有慢性疾病致器官功能不全，如慢性阻塞性肺病、糖尿病肾病、肝硬化等。
表1
患者入院时临床资料[例/(根据患者出现首发症状至入院时间，记为下述9个时间段：0~12 h (T1)、12~24 h (T2)、24~48 h(T3，1~2 d)、48~96 h (T4，2~4 d)、96~168 h(T5，4~7 d)、168~336 h (T6，7~14 d)、336~720 h (T7，14~30 d)、720~1 440 h (T8，30~60 d)和>1 440 h (T9，>60 d)。
1.2 方法
1.2.1 检测指标
肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)、C反应蛋白(CRP)、内毒素(ET)、白细胞(WBC)、中性粒细胞(Neut)。
1.2.2 血液标本的采集和测定方法
从患者入院即刻开始连续在9个时间段内采血。为排除手术等因素的干扰，血液样本的采集均在手术之前进行，一旦患者行手术治疗就停止采集血液样本。所有标本均由周围静脉采血。ET血液标本3 ml注入无热源肝素化管中抗凝，采用鲎试剂光度测定法测定。TNF-α血液标本3 ml注入普通真空采血管中，3 000转/分高速离心15 min，取上清液用双抗体夹心ELISA法测定。IL-6和CRP血液标本各3 ml注入普通真空采血管中，WBC和Neut (血常规)标本3 ml注入乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)真空采血管中，混匀，即刻送四川大学华西医院实验医学科进行检测。
1.3 统计学分析
用EpiData 3.0软件录入数据，SPSS 16.0软件(SPSS 16.0；SPSS Inc，Chicago，IL，USA)分析数据。计量资料用均数±标准差(
2 结果
全组46例AD患者共采集血液标本75个，每个血液标本用以测定6个不同指标，采集血液标本时患者均未进行手术干预，各种炎症介质浓度检测结果如表 2所示。不同时间段AD患者的炎症反应程度不同：T1~T6时间段，各种炎症介质浓度均明显升高；T7~T9时间段，各种炎症介质浓度接近或回归正常范围。不同炎症介质在AD进程中出现峰值的时间有先后差异：ET、TNF-α最早达到峰值(T1时间段)；IL-6随后达到峰值(T2时间段)；CRP最晚达到峰值(T5时间段)；WBC和Neut没有明显的峰值。
表2
T1~T9时间段AD患者各种炎症介质的浓度(在T1~T9时间段内，以各种炎症介质浓度的绝对值为纵坐标，绘制出“AD患者各种炎症介质的综合变化情况图” (图 1)发现：从T1~T9时间段，各种炎症介质浓度的下降幅度不同，按降幅从大到小依次为IL-6下降91.8%、ET下降90.4%、TNF-α下降89.4%、CRP下降78.5%、Neut下降56.9%、WBC下降45.1%。
图1
AD患者各种炎症介质的综合变化情况
注：TNF-α (pg/ml)，IL-6 (pg/ml)，CRP < (mg/L)，ET (pg/ml)，WBC (×109/L)，Neut (×109/L)
3 讨论
近年来，炎症反应在AD的发生、发展中的作用越来越受到国内外学者的重视，不过大部分研究都集中在单个炎症指标[12-16]。Sakakura [17]对232例急性B型AD患者CRP浓度进行连续监测，发现CRP峰值出现在发病后(4.5±1.7) d，指出CRP峰值浓度与患者不良预后的发生呈正相关，可以作为急性B型AD预后的预测指标。Wen等[18]证实AD患者血液中的TNF-α、IL-6、CRP等炎症介质的浓度高于正常患者以及高血压病患者。目前关于AD患者的各种炎症指标的整体变化规律研究较少，基于炎症反应变化程度对AD病程分期的研究尚无报道。所以本研究采用TNF-α、IL-6、CRP、ET、WBC、Neut等炎症介质来评价AD患者炎症反应程度，并在炎症介质总体变化趋势上对AD病程分期做初步探讨。
从研究结果可以看出，AD进程中各炎症介质出现峰值浓度的时间存在先后性，ET、TNF-α最早达到峰值(T1，0~12 h)，分别为(263.42±29.98) pg/ml和(86.75±18.83) pg/ml；IL-6的峰值出现在T2 (12~24 h)时间段，为(95.70±22.64) pg/ml；CRP的峰值出现在T5 (4~7 d)时间段，为(123.74±54.78) mg/L；WBC和Neut虽有升高，但没有明显的峰值。从AD患者各种炎症介质的综合变化情况来看，各炎症介质的峰值均出现在14 d以内，14 d内各指标均较14 d以后高，说明在14 d以内AD病程中炎症反应最重，符合14 d以内为急性期的分期方法[7-8]。
AD病程分期的最新报道是以Stanford B型主动脉夹层病变为基础进行探讨的，研究者对Stanford B型夹层患者进行严格药物治疗，在此基础上对出现并发症且需要进行支架治疗干预的时间点进行了分组，发现其病程具备急性期(≤14 d)，亚急性期(15~30 d)和慢性期(30~90 d)的特点[19-20]。Steuer等[9]对124例急性Stanford B型主动脉夹层患者进行支架介入治疗发现，发病时间在14 d以内接受支架治疗的102例患者的神经系统并发症、死亡率均高于发病时间在14 (15~85) d以后接受治疗的22例患者，据此将发病15~90 d定义为亚急性期。以上分期均基于临床症状及预后，观察指标较为粗糙，并且观察对象均为Stanford B型主动脉夹层患者，未涉及Stanford A型主动脉夹层患者，结论较为局限。本研究结果基于患者炎症介质变化水平的方法覆盖了所有类型AD患者，可以看出在T9 (>60 d)时间段，各炎症介质均回归至正常水平，而在T7~T8 (14~60 d)时间段内各炎症介质浓度虽然较14 d以内水平下降，但仍有炎症介质高于正常水平，炎症反应仍然存在。因此从炎症变化规律上来看，14~60 d应该考虑为亚急性期，>60 d为慢性期。相对于以临床并发症为基础的分期方法，通过血液中炎症介质浓度高低进行分期能更加敏感、准确、全面地反映AD的病程变化。
本研究也存在一定的局限性，由于样本量较小，会给研究结果造成一定误差，需要扩大样本量，使研究结果更加准确。但通过AD发生、发展中各炎症介质的总体变化规律来对AD进行分期较以往的分类方法更加敏感、准确、全面。初步的研究结果也证实了基于炎症反应变化程度，AD病程具备急性(≤14 d)、亚急性(14~60 d)以及慢性期(>60 d)三个阶段。
