引用本文： 邓增发, 盛璞义, 徐栋梁, 傅明, 何爱珊, 廖威明, 康焱. 氨甲环酸联合不同抗凝药对初次单侧人工全髋关节置换术止血效果及安全性的影响研究. 中国修复重建外科杂志, 2020, 34(12): 1561-1567. doi: 10.7507/1002-1892.202006007 复制
人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）是解决终末期髋关节疾病最有效的方式[1]。然而，研究显示 THA 患者输血率为 0.001 3%～17.9%[2-3]。同时，THA 术后患者也面临血栓形成高风险，研究表明在术后无血栓预防措施下，深静脉血栓形成发生率为 0.24%～19.7%[4-5]，肺动脉栓塞发生率为 0.1%～2%[6]。近年来，为减少围术期失血， 氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）在 THA 中广泛应用[7-8]。Ker 等[9]研究显示术前静脉滴注 15 mg/kg TXA 可明显降低输血率和失血量，并且不增加术后并发症，这在 THA 血液管理上是一个新的里程碑。TXA 是一种合成赖氨酸衍生物，通过竞争性抑制赖氨酸结合位点对纤溶酶原的作用，减少 纤维蛋白局部降解，从而起到抗纤溶和止血作 用[10-11]。
为了降低 THA 术后患者下肢深静脉血栓形成以及肺动脉栓塞风险，2016 年我国发布的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[12]推荐 THA 术后患者常规使用抗凝药，主要有低分子肝素和 Xa 因子抑制剂，这两类抗凝药安全性高、出血风险低。低分子肝素主要包括速碧林（低分子肝素钙）和克赛（低分子肝素钠），Xa 因子抑制剂主要包括拜瑞妥（利伐沙班）和艾乐妥（阿哌沙班）。既往国内外研究主要集中在未使用 TXA 前提下，比较不同种类抗凝药的有效性及安全性[5, 13-14]。近年来，仅有 1 篇文献比较了 TXA 抗纤溶后速碧林与拜瑞妥在 THA 中的应用，发现这两种抗凝药预防血栓并发症均有效且安全，但患者对拜瑞妥的接受度和依从性更高[15]。目前尚无研究比较 TXA 抗纤溶后使用速碧林、克赛、拜瑞妥和艾乐妥对 THA 中失血量及并发症的影响。为了找到抗纤溶后更好的抗凝药以及抗纤溶与抗凝之间的平衡，本研究首次探讨 TXA 抗纤溶后联合不同抗凝药在 THA 中的有效性及安全性差异。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 采用非骨水泥型假体行初次单侧 THA 患者；② 术前静脉滴注 15 mg/kg TXA；③ 术后住院期间使用速碧林、克赛、拜瑞妥或艾乐妥中的 1 种抗凝药。排除标准：① 术前凝血功能障碍；② 术前曾使用抗凝药；③ 对 TXA 过敏；④ 术后住院期间更换抗凝药种类；⑤ 既往有血栓病史或术前双下肢动静脉彩超发现有血栓；⑥ 有血栓形成倾向，包括心肌梗死、房颤、心脏起搏器和支架植入术后、脑梗死；⑦ 严重肝、肾功能不全；⑧ 术后血红蛋白、红细胞比容、引流量、手术等相关指标数据缺失者。
2014 年 1 月—2018 年 12 月共 184 例患者符合选择标准纳入研究。根据术后住院期间使用抗凝药种类，将患者分为速碧林组（46 例）、克赛组（45 例）、拜瑞妥组（47 例）、艾乐妥组（46 例）。
1.2 一般资料
4 组患者的年龄、性别、体质量、体质量指数（body mass index，BMI）、髋关节疾病类型［骨关节炎（osteoarthritis，OA）、股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）、发育性髋关节发育不良并骨关节炎（developmental dysplasia of the hip with osteoarthritis，DDH-OA）、股骨颈骨折（femoral neck fracture，FNF）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）］、合并症［高血压、糖尿病、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）］、麻醉方式［全麻、腰硬联合麻醉（combined spinal epidural anesthesia，CSEA）］、手术时间及术前实验室指标［血红蛋白、红细胞比容、血小板、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血容量］等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。其中，根据 Nadler 等[16]计算公式：术前血容量= k1×身高（m）3 +k2×体质量（kg）+k3；其中男性 k1=0.366 9、k2=0.032 19、k3=0.604 1，女性 k1=0.356 1、k2=0.033 08、k3=0.183 3。
表1
4 组患者一般资料比较
Table1.
Comparison of baseline data of patients in the 4 groups
1.3 手术方法
所有患者手术均由同一组医生完成。均于切开皮肤前 5～10 min 静脉滴注 TXA（15 mg/kg）；以相应麻醉方式麻醉后，采用后外侧切口入路，安装非骨水泥型髋臼及股骨假体，然后置引流管 1 根，依次关闭切口。
1.4 术后处理
术后住院期间，各组分别采用对应抗凝药预防血栓形成。速碧林及克赛组：术后 12 h 皮下注射 0.4 mL 为第 1 次给药，随后每天 1 次皮下注射 0.4 mL 至出院；拜瑞妥组：术后 6 h 口服 10 mg 为第 1 次给药，随后每天 1 次口服 10 mg 至出院；艾乐妥组：术后 12 h 口服 2.5 mg 为第 1 次给药，随后每天 2 次口服 2.5 mg 至出院。
术后 48 h 内常规应用二代头孢类抗生素预防感染；术后 24～48 h 拔除切口引流管并严格记录引流量。每例患者均进行功能锻炼，术后当天平卧并保持患肢外展、中立、伸直位，麻醉恢复后开始行踝关节背伸、跖屈及下肢肌肉等长收缩锻炼，24～48 h 后逐渐增大患肢髋关节主、被动活动范围。术后第 3 天复查 X 线片了解关节假体情况，患者在助行器辅助下站立和行走。
术后第 1、3、5、7 天常规复查血常规、生化、凝血功能，根据情况对症处理。输血指征：患者血红蛋白<70 g/L 或 70～100 g/L 时伴有头晕、面色苍白、心悸等贫血症状。对下肢出现明显肿胀或疼痛等下肢深静脉血栓形成症状者行下肢动静脉彩超检查，有胸痛或其他肺动脉栓塞临床症状者行胸部 CT 增强扫描检查。下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞需结合临床症状、体征及辅助检查来确诊。
1.5 数据收集
围术期血液资料：① 收集并记录术后 7 d 内最低血红蛋白及红细胞比容，计算血红蛋白最大丢失量：术前血红蛋白−术后最低血红蛋白。② 根据 Gross 方程[17]计算总失血量，公式为：总失血量= 术前血容量×（术前红细胞比容−术后最低红细胞比容）/［（术前红细胞比容+术后最低红细胞比容）/2］；若患者进行输血治疗，则总失血量需加上输血量（1 U 浓缩红细胞相当于 200 mL 标准红细胞容量）。③ 其他失血量：隐性失血量=总失血量−显性失血量；显性失血量=术中失血量+术后引流量，术中失血量=术中使用纱布净增质量+术后引流瓶液体量−冲洗所用液体量，术后引流量为拔除引流管时引流量瓶的引流量。④ 患者输血情况：输血率=输血例数/总数×100%。
术后并发症：① 切口并发症：住院期间严格记录切口并发症发生情况，包括切口愈合不良、切口红肿、感染、脂肪液化等；② 出血并发症：身体其他部位出现出血、瘀斑或血肿等；③ 血栓并发症：记录术后下肢肌间静脉血栓形成、深静脉血栓形成及肺动脉栓塞发生情况。
1.6 统计学方法
采用 SPSS25.0 统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用 χ2 检验。检验水准取双侧 α=0.05。
2 结果
4 组患者围术期总失血量、隐性失血量、显性失血量、术后引流量、术后血红蛋白最大丢失量及输血率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
各组围术期失血和输血发生情况比较
Table2.
Comparison of blood loss and transfusion between groups
术后并发症：① 切口并发症：切口愈合不良方面，除拜瑞妥组外，其余 3 组各发生 1 例（2.2%），差异无统计学意义（χ2=1.787，P=0.618），经换药、清创切口缝线后症状逐渐缓解；切口红肿方面，除拜瑞妥组发生 1 例（2.1%）外，其余 3 组均未发生，差异无统计学意义（χ2=2.746，P=0.433），经切口换药、乙醇湿敷后逐渐缓解；4 组均无切口感染、脂肪液化等并发症发生。② 出血并发症：速碧林组出现 2 例（4.3%）出血事件，其中 1 例为右腹股沟血肿，1 例为左小腿前方出现皮下瘀斑，均经停抗凝药后症状缓解；其余 3 组未发生出血事件，各组比较差异无统计学意义（χ2=5.612，P=0.132）。③ 血栓并发症：速碧林组出现 1 例（2.2%）下肢肌间静脉血栓形成，予以血管外科会诊及继续抗凝等相关治疗后逐渐消失；其余 3 组未发生下肢肌间静脉血栓形成，各组比较差异无统计学意义（χ2=2.789，P=0.425）；4 组均无下肢深静脉血栓形成及肺动脉栓塞发生。
3 讨论
3.1 该研究的合理性
近年来，TXA 在初次单侧 THA 中应用广泛，术前静脉滴注 15 mg/kg TXA 具有明显的止血效果，且不增加术后并发症发生风险[9]。然而，既往在初次单侧 THA 患者应用 TXA 的研究中，术后使用抗凝药都比较单一，未就抗纤溶后应用不同抗凝药的止血效果及安全性进行比较[18-19]。因此，在使用 TXA 进行抗纤溶后，不同抗凝药的使用是否会影响 TXA 的有效性及安全性需要研究明确。
结合 2016 年我国发布的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[12]，在 THA 术后比较推荐使用低分子肝素和 Xa 因子抑制剂，低分子肝素主要是速碧林和克赛，Xa 因子抑制剂主要包括拜瑞妥和近年来国内最新的抗凝药艾乐妥。我们设计了本课题，对 THA 患者术前静脉滴注 15 mg/kg TXA，术后住院期间参照指南及用药说明书确定上述 4 种抗凝药的使用方式及首剂时间，并联合功能锻炼来防止下肢深静脉血栓形成，探索不同抗凝药的止血效果和术后并发症发生率是否有差异。
3.2 本研究的有效性
本研究结果显示，THA 中 TXA 抗纤溶后，4 组抗凝药在失血方面没有差异。Morrison 等[20]研究发现 TXA 的半衰期为 3 h，而速碧林、克赛和艾乐妥是术后 12 h、拜瑞妥是术后 6 h 才开始用药，说明在抗凝药使用之前，TXA 可能已发挥最大作用且几乎代谢完毕，所以抗凝药并不会影响 TXA 的抗纤溶和止血效果。本研究表明，初次单侧 THA 患者经 TXA 抗纤溶后，4 组失血量及输血率无明显差异，应用不同抗凝药并不会带来不同的出血风险。
本研究结果表明患者可以根据自己的喜好来选择抗凝药。低分子肝素需要注射，会增加患者疼痛感，而拜瑞妥和艾乐妥作为口服药并不会增加失血量和输血率，患者可选择口服药来进行抗凝治疗。孙伟等[14]的研究在 THA 中未使用 TXA，结果发现速碧林组平均隐性失血量为 1 105 mL，拜瑞妥组为 1 167 mL，两者差异无统计学意义（P>0.05）；岑光荣等[21]研究发现低分子肝素组平均隐性失血量为 927 mL，显著高于阿司匹林组的 640 mL（P<0.05）；这些研究表明在未使用 TXA 的作用下，不同抗凝药对隐性失血量的影响是不同的。本研究结果显示 4 组隐性失血量均在 570 mL 左右，明显低于既往研究，并且不同抗凝药组间差异无统计学意义，可能归功于 TXA 可以减少隐性失血量的作用[22]。
3.3 本研究方案的安全性
最近一篇 Meta 分析中[23]，25 个临床试验包括 1 608 例患者研究表明使用 TXA 可减少 2% 的切口并发症。基于此，本研究于术前应用 TXA，探索不同抗凝药的切口并发症发生差异，发现速碧林、克赛及艾乐妥组各有 1 例切口愈合不良，拜瑞妥组有 1 例切口红肿，结果表明 4 种抗凝药对切口并发症的影响无明显差异，均无切口并发症发生高风险。
本研究还发现 4 种抗凝药应用后全身其他部位出血事件发生率相似。Ricket 等[24]研究发现，在未使用 TXA 情况下，克赛的出血事件发生率（2.2%）明显低于拜瑞妥（6.8%）（P<0.05）。本研究中，速碧林组出血事件发生率为 4.3%，其余各组未发现有出血临床表现，出血并发症发生率低可能与本研究术前使用 TXA 进行止血有关，该结论有待进一步研究探讨。
本研究均无下肢深静脉血栓形成及肺动脉栓塞发生。在使用 TXA 的前提下，Xie 等[18]应用拜瑞妥、Lei 等[19]应用低分子肝素来进行预防血栓形成的研究中，均未发现下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞发生，该两项研究术后也联合功能锻炼预防血栓形成。本研究方法和结果均与这两项研究一致，初步表明，在术后使用这 4 种抗凝药联合功能锻炼是防止血栓形成的重要保护措施。然而，本研究样本量不足以研究血栓形成发生率，可能出现假阴性，以后可采用大样本研究进一步检验。
3.4 抗纤溶与抗凝之间的平衡
TXA 作用机制是抑制纤溶酶原的激活、抑制纤维蛋白的溶解，而抗凝药的作用机制是抑制凝血因子的活性，理论上讲抗纤溶与抗凝是两个互不影响的系统。但既往有研究表明，TXA 在抗纤溶的同时，理论上有增加术后血栓形成的风险[25]。为了预防血栓形成，术后抗凝已成为基本共识。如何平衡这两者，谢锦伟等[26]2012 年—2014 年开展了一项单中心 3 043 例前瞻性病例观察性研究，对所有初次 THA 患者术后 6 h 开始序贯抗凝（依诺肝素首剂 0.2 mL，间隔 24 h 使用 0.4 mL 直至出院，出院后口服利伐沙班 10 mg、1 次/d，共使用 15 d），术后均未发生下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞，虽未设置对照组，但该结果对临床维持抗纤溶与抗凝之间的平衡具有一定价值。抗凝药的使用需要评价有效性和安全性，文献提示下肢深静脉血栓形成的发生启动于手术开始时[27]，因此理论上抗凝启动时间越早，患者发生下肢深静脉血栓形成的风险越低，但发生出血并发症的风险也会越高。因此，在应用 TXA 进行抗纤溶止血的同时，如何选择抗凝药的种类及时间，序贯平衡显得极为重要，以保证 TXA 发挥最大止血效果的同时不增加下肢深静脉血栓形成风险。本研究是对抗纤溶后应用抗凝药有效性及安全性的综合评价，提出的 4 种抗凝方案在术后可使血红蛋白下降停止，同时均未发生下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。
3.5 本研究方案的不足
第一，本研究属于回顾性研究，研究结果存在一定偏倚。第二，本研究只观察了患者住院期间的相关指标，未对出院后随访情况进行研究，可能会造成一定影响，但本组患者出院前均已恢复良好功能并且未发生严重并发症。第三，本研究诊断下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是根据观察患者有相关症状、体征后，才增加双下肢动静脉彩超和胸部 CT 检查，可能对血栓形成诊断有一定影响。另外，还需要更大样本量研究血栓形成发生率。
作者贡献：邓增发负责实验设计、数据收集整理及统计分析、起草文章；盛璞义、徐栋梁参与实验实施、数据收集整理；傅明、何爱珊、廖威明参与实验实施、数据统计分析；康焱负责实验设计、对文章知识性内容作批评性审阅。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。
机构伦理问题：研究方案经中山大学附属第一医院临床科研和实验动物伦理委员会批准（伦审［2019］185 号）。
人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）是解决终末期髋关节疾病最有效的方式[1]。然而，研究显示 THA 患者输血率为 0.001 3%～17.9%[2-3]。同时，THA 术后患者也面临血栓形成高风险，研究表明在术后无血栓预防措施下，深静脉血栓形成发生率为 0.24%～19.7%[4-5]，肺动脉栓塞发生率为 0.1%～2%[6]。近年来，为减少围术期失血， 氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）在 THA 中广泛应用[7-8]。Ker 等[9]研究显示术前静脉滴注 15 mg/kg TXA 可明显降低输血率和失血量，并且不增加术后并发症，这在 THA 血液管理上是一个新的里程碑。TXA 是一种合成赖氨酸衍生物，通过竞争性抑制赖氨酸结合位点对纤溶酶原的作用，减少 纤维蛋白局部降解，从而起到抗纤溶和止血作 用[10-11]。
为了降低 THA 术后患者下肢深静脉血栓形成以及肺动脉栓塞风险，2016 年我国发布的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[12]推荐 THA 术后患者常规使用抗凝药，主要有低分子肝素和 Xa 因子抑制剂，这两类抗凝药安全性高、出血风险低。低分子肝素主要包括速碧林（低分子肝素钙）和克赛（低分子肝素钠），Xa 因子抑制剂主要包括拜瑞妥（利伐沙班）和艾乐妥（阿哌沙班）。既往国内外研究主要集中在未使用 TXA 前提下，比较不同种类抗凝药的有效性及安全性[5, 13-14]。近年来，仅有 1 篇文献比较了 TXA 抗纤溶后速碧林与拜瑞妥在 THA 中的应用，发现这两种抗凝药预防血栓并发症均有效且安全，但患者对拜瑞妥的接受度和依从性更高[15]。目前尚无研究比较 TXA 抗纤溶后使用速碧林、克赛、拜瑞妥和艾乐妥对 THA 中失血量及并发症的影响。为了找到抗纤溶后更好的抗凝药以及抗纤溶与抗凝之间的平衡，本研究首次探讨 TXA 抗纤溶后联合不同抗凝药在 THA 中的有效性及安全性差异。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 采用非骨水泥型假体行初次单侧 THA 患者；② 术前静脉滴注 15 mg/kg TXA；③ 术后住院期间使用速碧林、克赛、拜瑞妥或艾乐妥中的 1 种抗凝药。排除标准：① 术前凝血功能障碍；② 术前曾使用抗凝药；③ 对 TXA 过敏；④ 术后住院期间更换抗凝药种类；⑤ 既往有血栓病史或术前双下肢动静脉彩超发现有血栓；⑥ 有血栓形成倾向，包括心肌梗死、房颤、心脏起搏器和支架植入术后、脑梗死；⑦ 严重肝、肾功能不全；⑧ 术后血红蛋白、红细胞比容、引流量、手术等相关指标数据缺失者。
2014 年 1 月—2018 年 12 月共 184 例患者符合选择标准纳入研究。根据术后住院期间使用抗凝药种类，将患者分为速碧林组（46 例）、克赛组（45 例）、拜瑞妥组（47 例）、艾乐妥组（46 例）。
1.2 一般资料
4 组患者的年龄、性别、体质量、体质量指数（body mass index，BMI）、髋关节疾病类型［骨关节炎（osteoarthritis，OA）、股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）、发育性髋关节发育不良并骨关节炎（developmental dysplasia of the hip with osteoarthritis，DDH-OA）、股骨颈骨折（femoral neck fracture，FNF）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）］、合并症［高血压、糖尿病、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）］、麻醉方式［全麻、腰硬联合麻醉（combined spinal epidural anesthesia，CSEA）］、手术时间及术前实验室指标［血红蛋白、红细胞比容、血小板、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血容量］等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。其中，根据 Nadler 等[16]计算公式：术前血容量= k1×身高（m）3 +k2×体质量（kg）+k3；其中男性 k1=0.366 9、k2=0.032 19、k3=0.604 1，女性 k1=0.356 1、k2=0.033 08、k3=0.183 3。
表1
4 组患者一般资料比较
Table1.
Comparison of baseline data of patients in the 4 groups
1.3 手术方法
所有患者手术均由同一组医生完成。均于切开皮肤前 5～10 min 静脉滴注 TXA（15 mg/kg）；以相应麻醉方式麻醉后，采用后外侧切口入路，安装非骨水泥型髋臼及股骨假体，然后置引流管 1 根，依次关闭切口。
1.4 术后处理
术后住院期间，各组分别采用对应抗凝药预防血栓形成。速碧林及克赛组：术后 12 h 皮下注射 0.4 mL 为第 1 次给药，随后每天 1 次皮下注射 0.4 mL 至出院；拜瑞妥组：术后 6 h 口服 10 mg 为第 1 次给药，随后每天 1 次口服 10 mg 至出院；艾乐妥组：术后 12 h 口服 2.5 mg 为第 1 次给药，随后每天 2 次口服 2.5 mg 至出院。
术后 48 h 内常规应用二代头孢类抗生素预防感染；术后 24～48 h 拔除切口引流管并严格记录引流量。每例患者均进行功能锻炼，术后当天平卧并保持患肢外展、中立、伸直位，麻醉恢复后开始行踝关节背伸、跖屈及下肢肌肉等长收缩锻炼，24～48 h 后逐渐增大患肢髋关节主、被动活动范围。术后第 3 天复查 X 线片了解关节假体情况，患者在助行器辅助下站立和行走。
术后第 1、3、5、7 天常规复查血常规、生化、凝血功能，根据情况对症处理。输血指征：患者血红蛋白<70 g/L 或 70～100 g/L 时伴有头晕、面色苍白、心悸等贫血症状。对下肢出现明显肿胀或疼痛等下肢深静脉血栓形成症状者行下肢动静脉彩超检查，有胸痛或其他肺动脉栓塞临床症状者行胸部 CT 增强扫描检查。下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞需结合临床症状、体征及辅助检查来确诊。
1.5 数据收集
围术期血液资料：① 收集并记录术后 7 d 内最低血红蛋白及红细胞比容，计算血红蛋白最大丢失量：术前血红蛋白−术后最低血红蛋白。② 根据 Gross 方程[17]计算总失血量，公式为：总失血量= 术前血容量×（术前红细胞比容−术后最低红细胞比容）/［（术前红细胞比容+术后最低红细胞比容）/2］；若患者进行输血治疗，则总失血量需加上输血量（1 U 浓缩红细胞相当于 200 mL 标准红细胞容量）。③ 其他失血量：隐性失血量=总失血量−显性失血量；显性失血量=术中失血量+术后引流量，术中失血量=术中使用纱布净增质量+术后引流瓶液体量−冲洗所用液体量，术后引流量为拔除引流管时引流量瓶的引流量。④ 患者输血情况：输血率=输血例数/总数×100%。
术后并发症：① 切口并发症：住院期间严格记录切口并发症发生情况，包括切口愈合不良、切口红肿、感染、脂肪液化等；② 出血并发症：身体其他部位出现出血、瘀斑或血肿等；③ 血栓并发症：记录术后下肢肌间静脉血栓形成、深静脉血栓形成及肺动脉栓塞发生情况。
1.6 统计学方法
采用 SPSS25.0 统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用 χ2 检验。检验水准取双侧 α=0.05。
2 结果
4 组患者围术期总失血量、隐性失血量、显性失血量、术后引流量、术后血红蛋白最大丢失量及输血率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
各组围术期失血和输血发生情况比较
Table2.
Comparison of blood loss and transfusion between groups
术后并发症：① 切口并发症：切口愈合不良方面，除拜瑞妥组外，其余 3 组各发生 1 例（2.2%），差异无统计学意义（χ2=1.787，P=0.618），经换药、清创切口缝线后症状逐渐缓解；切口红肿方面，除拜瑞妥组发生 1 例（2.1%）外，其余 3 组均未发生，差异无统计学意义（χ2=2.746，P=0.433），经切口换药、乙醇湿敷后逐渐缓解；4 组均无切口感染、脂肪液化等并发症发生。② 出血并发症：速碧林组出现 2 例（4.3%）出血事件，其中 1 例为右腹股沟血肿，1 例为左小腿前方出现皮下瘀斑，均经停抗凝药后症状缓解；其余 3 组未发生出血事件，各组比较差异无统计学意义（χ2=5.612，P=0.132）。③ 血栓并发症：速碧林组出现 1 例（2.2%）下肢肌间静脉血栓形成，予以血管外科会诊及继续抗凝等相关治疗后逐渐消失；其余 3 组未发生下肢肌间静脉血栓形成，各组比较差异无统计学意义（χ2=2.789，P=0.425）；4 组均无下肢深静脉血栓形成及肺动脉栓塞发生。
3 讨论
3.1 该研究的合理性
近年来，TXA 在初次单侧 THA 中应用广泛，术前静脉滴注 15 mg/kg TXA 具有明显的止血效果，且不增加术后并发症发生风险[9]。然而，既往在初次单侧 THA 患者应用 TXA 的研究中，术后使用抗凝药都比较单一，未就抗纤溶后应用不同抗凝药的止血效果及安全性进行比较[18-19]。因此，在使用 TXA 进行抗纤溶后，不同抗凝药的使用是否会影响 TXA 的有效性及安全性需要研究明确。
结合 2016 年我国发布的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[12]，在 THA 术后比较推荐使用低分子肝素和 Xa 因子抑制剂，低分子肝素主要是速碧林和克赛，Xa 因子抑制剂主要包括拜瑞妥和近年来国内最新的抗凝药艾乐妥。我们设计了本课题，对 THA 患者术前静脉滴注 15 mg/kg TXA，术后住院期间参照指南及用药说明书确定上述 4 种抗凝药的使用方式及首剂时间，并联合功能锻炼来防止下肢深静脉血栓形成，探索不同抗凝药的止血效果和术后并发症发生率是否有差异。
3.2 本研究的有效性
本研究结果显示，THA 中 TXA 抗纤溶后，4 组抗凝药在失血方面没有差异。Morrison 等[20]研究发现 TXA 的半衰期为 3 h，而速碧林、克赛和艾乐妥是术后 12 h、拜瑞妥是术后 6 h 才开始用药，说明在抗凝药使用之前，TXA 可能已发挥最大作用且几乎代谢完毕，所以抗凝药并不会影响 TXA 的抗纤溶和止血效果。本研究表明，初次单侧 THA 患者经 TXA 抗纤溶后，4 组失血量及输血率无明显差异，应用不同抗凝药并不会带来不同的出血风险。
本研究结果表明患者可以根据自己的喜好来选择抗凝药。低分子肝素需要注射，会增加患者疼痛感，而拜瑞妥和艾乐妥作为口服药并不会增加失血量和输血率，患者可选择口服药来进行抗凝治疗。孙伟等[14]的研究在 THA 中未使用 TXA，结果发现速碧林组平均隐性失血量为 1 105 mL，拜瑞妥组为 1 167 mL，两者差异无统计学意义（P>0.05）；岑光荣等[21]研究发现低分子肝素组平均隐性失血量为 927 mL，显著高于阿司匹林组的 640 mL（P<0.05）；这些研究表明在未使用 TXA 的作用下，不同抗凝药对隐性失血量的影响是不同的。本研究结果显示 4 组隐性失血量均在 570 mL 左右，明显低于既往研究，并且不同抗凝药组间差异无统计学意义，可能归功于 TXA 可以减少隐性失血量的作用[22]。
3.3 本研究方案的安全性
最近一篇 Meta 分析中[23]，25 个临床试验包括 1 608 例患者研究表明使用 TXA 可减少 2% 的切口并发症。基于此，本研究于术前应用 TXA，探索不同抗凝药的切口并发症发生差异，发现速碧林、克赛及艾乐妥组各有 1 例切口愈合不良，拜瑞妥组有 1 例切口红肿，结果表明 4 种抗凝药对切口并发症的影响无明显差异，均无切口并发症发生高风险。
本研究还发现 4 种抗凝药应用后全身其他部位出血事件发生率相似。Ricket 等[24]研究发现，在未使用 TXA 情况下，克赛的出血事件发生率（2.2%）明显低于拜瑞妥（6.8%）（P<0.05）。本研究中，速碧林组出血事件发生率为 4.3%，其余各组未发现有出血临床表现，出血并发症发生率低可能与本研究术前使用 TXA 进行止血有关，该结论有待进一步研究探讨。
本研究均无下肢深静脉血栓形成及肺动脉栓塞发生。在使用 TXA 的前提下，Xie 等[18]应用拜瑞妥、Lei 等[19]应用低分子肝素来进行预防血栓形成的研究中，均未发现下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞发生，该两项研究术后也联合功能锻炼预防血栓形成。本研究方法和结果均与这两项研究一致，初步表明，在术后使用这 4 种抗凝药联合功能锻炼是防止血栓形成的重要保护措施。然而，本研究样本量不足以研究血栓形成发生率，可能出现假阴性，以后可采用大样本研究进一步检验。
3.4 抗纤溶与抗凝之间的平衡
TXA 作用机制是抑制纤溶酶原的激活、抑制纤维蛋白的溶解，而抗凝药的作用机制是抑制凝血因子的活性，理论上讲抗纤溶与抗凝是两个互不影响的系统。但既往有研究表明，TXA 在抗纤溶的同时，理论上有增加术后血栓形成的风险[25]。为了预防血栓形成，术后抗凝已成为基本共识。如何平衡这两者，谢锦伟等[26]2012 年—2014 年开展了一项单中心 3 043 例前瞻性病例观察性研究，对所有初次 THA 患者术后 6 h 开始序贯抗凝（依诺肝素首剂 0.2 mL，间隔 24 h 使用 0.4 mL 直至出院，出院后口服利伐沙班 10 mg、1 次/d，共使用 15 d），术后均未发生下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞，虽未设置对照组，但该结果对临床维持抗纤溶与抗凝之间的平衡具有一定价值。抗凝药的使用需要评价有效性和安全性，文献提示下肢深静脉血栓形成的发生启动于手术开始时[27]，因此理论上抗凝启动时间越早，患者发生下肢深静脉血栓形成的风险越低，但发生出血并发症的风险也会越高。因此，在应用 TXA 进行抗纤溶止血的同时，如何选择抗凝药的种类及时间，序贯平衡显得极为重要，以保证 TXA 发挥最大止血效果的同时不增加下肢深静脉血栓形成风险。本研究是对抗纤溶后应用抗凝药有效性及安全性的综合评价，提出的 4 种抗凝方案在术后可使血红蛋白下降停止，同时均未发生下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。
3.5 本研究方案的不足
第一，本研究属于回顾性研究，研究结果存在一定偏倚。第二，本研究只观察了患者住院期间的相关指标，未对出院后随访情况进行研究，可能会造成一定影响，但本组患者出院前均已恢复良好功能并且未发生严重并发症。第三，本研究诊断下肢深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是根据观察患者有相关症状、体征后，才增加双下肢动静脉彩超和胸部 CT 检查，可能对血栓形成诊断有一定影响。另外，还需要更大样本量研究血栓形成发生率。
作者贡献：邓增发负责实验设计、数据收集整理及统计分析、起草文章；盛璞义、徐栋梁参与实验实施、数据收集整理；傅明、何爱珊、廖威明参与实验实施、数据统计分析；康焱负责实验设计、对文章知识性内容作批评性审阅。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。
机构伦理问题：研究方案经中山大学附属第一医院临床科研和实验动物伦理委员会批准（伦审［2019］185 号）。
