肾癌是一种常见的恶性肿瘤，是最致命的泌尿生殖系统癌症。鉴于肾癌的发病率上升，对其可调控的危险因素进行及时干预十分重要。抗菌药物在全球范围内被广泛应用，近年来一些研究发现长期使用抗菌药物与肾癌发生风险增加有关，其机制可能涉及抗菌药物本身肾毒性和肠道菌群失调等多个环节。该文综述了长期使用抗菌药物与肾癌风险的关系，并探讨其中可能的机制，旨在了解长期使用抗菌药物对肾癌发生风险的影响，为肾癌的早期预防和抗菌药物的合理使用提供更多参考。
引用本文： 刘嘉旎, 陈湘钰, 代小雨. 长期使用抗菌药物与肾癌风险的关系. 华西医学, 2024, 39(8): 1319-1322. doi: 10.7507/1002-0179.202406255 复制
肾癌（尤其是肾细胞癌）是泌尿系统最致命的癌症[1]。在肾癌的病理分型中，肾细胞癌占 90%以上，为最常见的泌尿生殖系统癌症[2]。肾细胞癌的常见症状包括血尿、腹部疼痛和可触及的腹部肿块，大多于肾癌晚期被发现[3]。近年来，肾癌的发病率在全球范围内呈上升趋势；令人意外的是，在年轻人群（年龄<50 岁）中肾癌发病率的增加相较其他类型恶性肿瘤更加明显[4]。从 1990 年至 2019 年，中国的肾癌负担在持续增长，预测 2020 年—2029 年，中国大陆的肾癌发病率和死亡率将持续上升[5]。因此，对可调控的肾癌危险因素进行及时干预十分重要[6]。目前已知的肾癌危险因素包括吸烟、饮酒、肥胖、高血压、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）病史和家族性癌症综合征等[4, 7]。抗菌药物作为与肾癌危险因素相关的药物，是世界范围内最常用的处方药之一[8-9]。近年来一些研究提出长期使用抗菌药物与某些癌症风险的增高存在相关性，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肠癌等[10-14]。长期使用抗菌药物定义为既往抗菌药物总疗程大于 6 个月，但在不同研究中长期使用抗菌药物的定义不尽相同。本文综述了长期使用抗菌药物与肾癌风险的关系，并探讨其中可能的机制，旨在为未来更深入的研究提供启示。
1 长期使用抗菌药物与肾癌风险的关系
目前，关于长期使用抗菌药物与肾癌风险关系的研究数量较少。2008 年芬兰的全国性队列研究显示，使用抗菌药物与多种癌症风险增加相关，3 年使用≥6 种抗菌药物处方的受试者患肾癌的风险增加[15]。2015 年 Boursi 等[16]基于健康改善网络数据库进行的一项巢式病例对照研究显示，反复使用某些抗菌药物可能与特定器官的癌症风险有关；而对于泌尿系统肿瘤，使用青霉素类、喹诺酮类、磺胺类和大环内酯类药物可导致膀胱癌和肾癌的风险增加，且使用青霉素大于 5 个疗程与肾癌发生风险有明显关联。2019 年意大利的一篇 Meta 分析结果显示，使用抗菌药物是癌症发生的独立危险因素；其中，抗菌药物处方数量和抗菌药物治疗持续时间与癌症风险相关性最高；患者使用抗菌药物后患癌风险依次为肺癌、淋巴瘤、胰腺癌、肾癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤[17]。上述研究显示，长期使用抗菌药物与肾癌风险增高有关，其中抗菌药物的治疗时间长、重复使用次数多、高使用剂量与肾癌风险增高都呈正相关。然而，这些研究也存在一些缺陷：首先，研究者收集的抗菌药物使用信息不够完整，缺乏抗菌药物具体种类、数量、详细处方信息和患者的癌症分期或病理报告等，这可能使研究结果产生偏差，且抗菌药物用药指征信息的不完整导致无法区分是抗菌药物还是其他传染性病原体或慢性炎症导致的癌症发生发展[15]；其次，研究纳入的人群有限，有些研究仅包含亚洲人群或欧洲人群，使研究结果并不能推广到全部人群，这一点在评估研究结果的适用人群上需要考虑；此外，使用抗菌药物较多的患者可能接受的影像学检查更多，使得更易发现肾癌。
2 长期使用抗菌药物导致肾癌风险增加的可能机制
2.1 抗菌药物肾毒性导致急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）
肾脏是机体药物不良反应的主要靶器官[18]。在引起肾脏损害的药物种类中，排名前 6 位的药物依次是止痛药、抗菌药物、质子泵抑制剂、抗糖尿病药、抗高脂血症药和勃起功能障碍药，这些药物引起肾脏损害的严重程度在不同情况下不尽相同[19]。许多抗菌药物具有潜在肾毒性，这种损害作用常随药物剂量增大、疗程延长而加重，特别是在大剂量联合用药、滥用药物或不合理用药时[20]。抗菌药物的肾毒性表现为肾血管收缩、过敏性肾小球损害、急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、肾小管综合征、电解质紊乱或酸碱平衡紊乱[20]。其引起 AKI 的机制包括肾小管损伤或功能障碍、肾小球损伤、远端肾小管阻塞以及由Ⅳ型超敏反应介导的急性间质性肾炎等[21]。常见导致肾损害的抗菌药物种类有磺胺类、氨基糖苷类等，临床中普遍认为青霉素类、头孢菌素类药物相对安全[18]。不同抗菌药物在人体内的代谢途径及代谢方式不同，因此不同抗菌药物产生肾毒性的机制也不尽相同。例如，万古霉素作为一种广泛用于革兰阳性多重耐药菌的抗菌药物，其引起的肾毒性是一大难题。万古霉素血浆浓度与其肾毒性有显著相关性；其机制主要是万古霉素产生氧化物（如超氧化物），进而产生自由基，降低了抗氧化酶的活性，或者是产生的超氧化物使线粒体膜去极化，导致随后的凋亡细胞死亡[19]。头孢菌素因其化学结构中的头孢烯环可抑制细胞线粒体的呼吸链，降低细胞色素 C 氧化酶的活性，引起细胞能量代谢障碍，也可激活氧化应激反应，导致细胞内蛋白激酶 C、丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶、环磷酸腺苷等信号通路的紊乱，促进自由基导致的脂质过氧化损伤[18]。肾毒性是限制多黏菌素静脉注射剂量的主要因素，多黏菌素可以被肾小管细胞大量吸收，60%的患者使用推荐剂量多黏菌素可出现 AKI，其机制与转运蛋白有关；而内向整流钾通道 J 亚家族成员 15（Kir 4.2）和亚家族成员 16（Kir 5.1）可以通过细胞吸收和胞膜去极化介导多黏菌素诱导的肾毒性[22]。哌拉西林/他唑巴坦是重症监护室中的常用抗菌药物之一，也具有直接肾毒性。研究表明，其肾毒性机制与氧化应激、线粒体损伤以及随之而来的肾小管上皮细胞凋亡有关[23]。并且，哌拉西林/他唑巴坦与万古霉素联合治疗引起 AKI 的发生率几乎是其他抗菌药物联合万古霉素治疗的 2 倍[24]。氨基糖苷类抗菌药物可引起肾小管功能障碍及血肌酐升高，其机制可能是肾近端小管细胞的选择性运输导致药物蓄积引起肾损伤[19]。另外，使用抗菌药物后发生肾脏不良事件的形式多种多样，如使用左氧氟沙星后出现急性肾功能衰竭、皮肤紫癜、肉芽肿性间质性肾炎，使用头孢吡肟后出现急性间质性肾炎，使用环丙沙星后出现血清肌酐升高，使用庆大霉素后出现 Bartter 样综合征。研究表明 AKI 患者进展为急性肾脏病、CKD 甚至终末期肾脏病的风险相较于没有 AKI 的人群明显增高[25]。一项队列研究显示，24.6%的 AKI 患者在 3 年随访期内发展为 CKD[26]。已明确 AKI 是 CKD、终末期肾病、死亡和其他重要非肾脏结局的独立危险因素，AKI 的严重程度越高，风险越大；其机制可能与 AKI 导致肾纤维化或其他脏器（如肺、心脏、肝脏）损伤有关[27]。而 CKD 与肾细胞癌密切相关[28]。CKD 肾功能障碍所致的慢性炎症和氧化应激状态，为肾癌提供了有利的微环境，并且严重的 CKD 会造成免疫缺陷状态，促进癌症的发展[29]。其他可能的机制还有致癌化合物的积累、DNA 修复损伤、甲状旁腺激素过量、肠道菌群变化等[30]。因此，当抗菌药物本身的肾毒性对肾脏产生急性损伤时，在多种潜在机制的作用下，此类患者就可能出现 CKD，甚至进一步发展为肾癌，但这一系列连锁反应还需要更多研究进行验证并阐明其中潜在的机制。
2.2 长期使用抗菌药物导致肠道菌群失调
2.2.1 肠道菌群失调相关代谢综合征
肥胖是非常重要的癌症危险因素[31]，减重已被欧洲泌尿外科协会指南认定为肾癌的一级预防措施[32]。导致肥胖的原因很多，包括饮食结构、遗传因素、心理因素、职业因素等。有研究显示，肠道菌群对肥胖的进展有非常重要的作用，肠道菌群可通过影响能量消耗、脂质代谢、免疫系统等导致肥胖的发生[33]。抗菌药物作为一种用于消灭有害细菌的药物，同样也可以破坏机体内的正常菌群，从而造成肠道菌群失调等负面作用[34]。特别是在生命早期，人体内的菌群尚未稳定，更易受到抗菌药物的影响，而这种影响的大小与抗菌药物的使用时间、频率、剂量等有关[35]。因此，当长期使用抗菌药物时，机体更容易发生肠道菌群失调，从而使肥胖发生风险增高，进而使肾癌风险增加。这一系列连锁反应可能是长期使用抗菌药物导致肾癌的一种潜在机制。
2.2.2 肠道菌群失调相关肾结石
2011 年国际透析大会首次提出“肠肾综合征”的概念，其理论基础为肠道微生态通过影响免疫、炎症反应、能量代谢等，与一些肾脏病的演变联系起来，并衍生出“肠-肾轴”这一概念[36]。肠道菌群是具有调节代谢活动、调控机体屏障等功能的肠道微生物，被称为人类的“第二大基因组”，参与机体生理和病理等多方面进程[37]。有文献指出，抗菌药物可能通过影响肠道菌群组成，从而影响草酸杆菌，以影响肠道微生物对钙及草酸盐的作用，进而增加肾结石发生风险[38]。并且一些抗菌药物本身也可因为在尿液中溶解度低而沉淀形成结石[39]。导致肠道微生物失调的主要因素即为长期使用抗菌药物，其中不排除饮食差异等因素导致的个体微生物差异[40]。有研究发现，既往有肾结石的男性患者患肾细胞癌的风险显著增加[41]。由于肾结石与肾癌发生于相同的位置，慢性肾结石患者可能因慢性感染或其他刺激因素使肾癌发生率增加[40]。总之，长期使用抗菌药物导致肠道菌群失调，使肾结石发生率增高，进而可能导致肾癌风险增高这一连锁反应，但还需更多研究来验证。
2.3 其他可能的机制
除了上述机制，抗菌药物的代谢产物也可能致癌。例如，甲硝唑的代谢产物乙酰胺是甲硝唑在肠道菌群被还原时产生的，可以在大鼠的排泄物中找到[42]；而乙酰胺本身为一种致癌物，已有研究显示乙酰胺可以诱发肾腺癌[43-44]。此外，真正与癌症风险增加有关的也可能是长期抗菌药物使用者的反复感染和炎症性疾病。一些免疫系统较弱的患者更容易出现需要抗菌药物治疗的感染，如吸烟者、糖尿病患者和肝硬化患者[45]。另外，还有证据表明，大环内酯类抗菌药物能引起溶酶体酸化紊乱，从而影响自噬过程，进而影响机体消灭癌细胞的能力，导致机体防御能力下降[46]，这也可能是长期使用抗菌药物导致肾癌风险增高的一种原因。
3 结语
抗菌药物在全球范围内被广泛使用，其适应证、适宜的使用剂量、副作用等也受到密切关注。了解长期使用抗菌药物可能带来的副作用有利于为患者制定最适宜的个体化治疗方案。长期使用抗菌药物是否会导致肾癌风险增高以及抗菌药物的个体化用药时长等值得进一步探索，而长期使用抗菌药物导致肾癌发生率升高的具体机制可能涉及很多环节，也需要更多的研究来探索、验证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
肾癌（尤其是肾细胞癌）是泌尿系统最致命的癌症[1]。在肾癌的病理分型中，肾细胞癌占 90%以上，为最常见的泌尿生殖系统癌症[2]。肾细胞癌的常见症状包括血尿、腹部疼痛和可触及的腹部肿块，大多于肾癌晚期被发现[3]。近年来，肾癌的发病率在全球范围内呈上升趋势；令人意外的是，在年轻人群（年龄<50 岁）中肾癌发病率的增加相较其他类型恶性肿瘤更加明显[4]。从 1990 年至 2019 年，中国的肾癌负担在持续增长，预测 2020 年—2029 年，中国大陆的肾癌发病率和死亡率将持续上升[5]。因此，对可调控的肾癌危险因素进行及时干预十分重要[6]。目前已知的肾癌危险因素包括吸烟、饮酒、肥胖、高血压、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）病史和家族性癌症综合征等[4, 7]。抗菌药物作为与肾癌危险因素相关的药物，是世界范围内最常用的处方药之一[8-9]。近年来一些研究提出长期使用抗菌药物与某些癌症风险的增高存在相关性，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肠癌等[10-14]。长期使用抗菌药物定义为既往抗菌药物总疗程大于 6 个月，但在不同研究中长期使用抗菌药物的定义不尽相同。本文综述了长期使用抗菌药物与肾癌风险的关系，并探讨其中可能的机制，旨在为未来更深入的研究提供启示。
1 长期使用抗菌药物与肾癌风险的关系
目前，关于长期使用抗菌药物与肾癌风险关系的研究数量较少。2008 年芬兰的全国性队列研究显示，使用抗菌药物与多种癌症风险增加相关，3 年使用≥6 种抗菌药物处方的受试者患肾癌的风险增加[15]。2015 年 Boursi 等[16]基于健康改善网络数据库进行的一项巢式病例对照研究显示，反复使用某些抗菌药物可能与特定器官的癌症风险有关；而对于泌尿系统肿瘤，使用青霉素类、喹诺酮类、磺胺类和大环内酯类药物可导致膀胱癌和肾癌的风险增加，且使用青霉素大于 5 个疗程与肾癌发生风险有明显关联。2019 年意大利的一篇 Meta 分析结果显示，使用抗菌药物是癌症发生的独立危险因素；其中，抗菌药物处方数量和抗菌药物治疗持续时间与癌症风险相关性最高；患者使用抗菌药物后患癌风险依次为肺癌、淋巴瘤、胰腺癌、肾癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤[17]。上述研究显示，长期使用抗菌药物与肾癌风险增高有关，其中抗菌药物的治疗时间长、重复使用次数多、高使用剂量与肾癌风险增高都呈正相关。然而，这些研究也存在一些缺陷：首先，研究者收集的抗菌药物使用信息不够完整，缺乏抗菌药物具体种类、数量、详细处方信息和患者的癌症分期或病理报告等，这可能使研究结果产生偏差，且抗菌药物用药指征信息的不完整导致无法区分是抗菌药物还是其他传染性病原体或慢性炎症导致的癌症发生发展[15]；其次，研究纳入的人群有限，有些研究仅包含亚洲人群或欧洲人群，使研究结果并不能推广到全部人群，这一点在评估研究结果的适用人群上需要考虑；此外，使用抗菌药物较多的患者可能接受的影像学检查更多，使得更易发现肾癌。
2 长期使用抗菌药物导致肾癌风险增加的可能机制
2.1 抗菌药物肾毒性导致急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）
肾脏是机体药物不良反应的主要靶器官[18]。在引起肾脏损害的药物种类中，排名前 6 位的药物依次是止痛药、抗菌药物、质子泵抑制剂、抗糖尿病药、抗高脂血症药和勃起功能障碍药，这些药物引起肾脏损害的严重程度在不同情况下不尽相同[19]。许多抗菌药物具有潜在肾毒性，这种损害作用常随药物剂量增大、疗程延长而加重，特别是在大剂量联合用药、滥用药物或不合理用药时[20]。抗菌药物的肾毒性表现为肾血管收缩、过敏性肾小球损害、急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、肾小管综合征、电解质紊乱或酸碱平衡紊乱[20]。其引起 AKI 的机制包括肾小管损伤或功能障碍、肾小球损伤、远端肾小管阻塞以及由Ⅳ型超敏反应介导的急性间质性肾炎等[21]。常见导致肾损害的抗菌药物种类有磺胺类、氨基糖苷类等，临床中普遍认为青霉素类、头孢菌素类药物相对安全[18]。不同抗菌药物在人体内的代谢途径及代谢方式不同，因此不同抗菌药物产生肾毒性的机制也不尽相同。例如，万古霉素作为一种广泛用于革兰阳性多重耐药菌的抗菌药物，其引起的肾毒性是一大难题。万古霉素血浆浓度与其肾毒性有显著相关性；其机制主要是万古霉素产生氧化物（如超氧化物），进而产生自由基，降低了抗氧化酶的活性，或者是产生的超氧化物使线粒体膜去极化，导致随后的凋亡细胞死亡[19]。头孢菌素因其化学结构中的头孢烯环可抑制细胞线粒体的呼吸链，降低细胞色素 C 氧化酶的活性，引起细胞能量代谢障碍，也可激活氧化应激反应，导致细胞内蛋白激酶 C、丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶、环磷酸腺苷等信号通路的紊乱，促进自由基导致的脂质过氧化损伤[18]。肾毒性是限制多黏菌素静脉注射剂量的主要因素，多黏菌素可以被肾小管细胞大量吸收，60%的患者使用推荐剂量多黏菌素可出现 AKI，其机制与转运蛋白有关；而内向整流钾通道 J 亚家族成员 15（Kir 4.2）和亚家族成员 16（Kir 5.1）可以通过细胞吸收和胞膜去极化介导多黏菌素诱导的肾毒性[22]。哌拉西林/他唑巴坦是重症监护室中的常用抗菌药物之一，也具有直接肾毒性。研究表明，其肾毒性机制与氧化应激、线粒体损伤以及随之而来的肾小管上皮细胞凋亡有关[23]。并且，哌拉西林/他唑巴坦与万古霉素联合治疗引起 AKI 的发生率几乎是其他抗菌药物联合万古霉素治疗的 2 倍[24]。氨基糖苷类抗菌药物可引起肾小管功能障碍及血肌酐升高，其机制可能是肾近端小管细胞的选择性运输导致药物蓄积引起肾损伤[19]。另外，使用抗菌药物后发生肾脏不良事件的形式多种多样，如使用左氧氟沙星后出现急性肾功能衰竭、皮肤紫癜、肉芽肿性间质性肾炎，使用头孢吡肟后出现急性间质性肾炎，使用环丙沙星后出现血清肌酐升高，使用庆大霉素后出现 Bartter 样综合征。研究表明 AKI 患者进展为急性肾脏病、CKD 甚至终末期肾脏病的风险相较于没有 AKI 的人群明显增高[25]。一项队列研究显示，24.6%的 AKI 患者在 3 年随访期内发展为 CKD[26]。已明确 AKI 是 CKD、终末期肾病、死亡和其他重要非肾脏结局的独立危险因素，AKI 的严重程度越高，风险越大；其机制可能与 AKI 导致肾纤维化或其他脏器（如肺、心脏、肝脏）损伤有关[27]。而 CKD 与肾细胞癌密切相关[28]。CKD 肾功能障碍所致的慢性炎症和氧化应激状态，为肾癌提供了有利的微环境，并且严重的 CKD 会造成免疫缺陷状态，促进癌症的发展[29]。其他可能的机制还有致癌化合物的积累、DNA 修复损伤、甲状旁腺激素过量、肠道菌群变化等[30]。因此，当抗菌药物本身的肾毒性对肾脏产生急性损伤时，在多种潜在机制的作用下，此类患者就可能出现 CKD，甚至进一步发展为肾癌，但这一系列连锁反应还需要更多研究进行验证并阐明其中潜在的机制。
2.2 长期使用抗菌药物导致肠道菌群失调
2.2.1 肠道菌群失调相关代谢综合征
肥胖是非常重要的癌症危险因素[31]，减重已被欧洲泌尿外科协会指南认定为肾癌的一级预防措施[32]。导致肥胖的原因很多，包括饮食结构、遗传因素、心理因素、职业因素等。有研究显示，肠道菌群对肥胖的进展有非常重要的作用，肠道菌群可通过影响能量消耗、脂质代谢、免疫系统等导致肥胖的发生[33]。抗菌药物作为一种用于消灭有害细菌的药物，同样也可以破坏机体内的正常菌群，从而造成肠道菌群失调等负面作用[34]。特别是在生命早期，人体内的菌群尚未稳定，更易受到抗菌药物的影响，而这种影响的大小与抗菌药物的使用时间、频率、剂量等有关[35]。因此，当长期使用抗菌药物时，机体更容易发生肠道菌群失调，从而使肥胖发生风险增高，进而使肾癌风险增加。这一系列连锁反应可能是长期使用抗菌药物导致肾癌的一种潜在机制。
2.2.2 肠道菌群失调相关肾结石
2011 年国际透析大会首次提出“肠肾综合征”的概念，其理论基础为肠道微生态通过影响免疫、炎症反应、能量代谢等，与一些肾脏病的演变联系起来，并衍生出“肠-肾轴”这一概念[36]。肠道菌群是具有调节代谢活动、调控机体屏障等功能的肠道微生物，被称为人类的“第二大基因组”，参与机体生理和病理等多方面进程[37]。有文献指出，抗菌药物可能通过影响肠道菌群组成，从而影响草酸杆菌，以影响肠道微生物对钙及草酸盐的作用，进而增加肾结石发生风险[38]。并且一些抗菌药物本身也可因为在尿液中溶解度低而沉淀形成结石[39]。导致肠道微生物失调的主要因素即为长期使用抗菌药物，其中不排除饮食差异等因素导致的个体微生物差异[40]。有研究发现，既往有肾结石的男性患者患肾细胞癌的风险显著增加[41]。由于肾结石与肾癌发生于相同的位置，慢性肾结石患者可能因慢性感染或其他刺激因素使肾癌发生率增加[40]。总之，长期使用抗菌药物导致肠道菌群失调，使肾结石发生率增高，进而可能导致肾癌风险增高这一连锁反应，但还需更多研究来验证。
2.3 其他可能的机制
除了上述机制，抗菌药物的代谢产物也可能致癌。例如，甲硝唑的代谢产物乙酰胺是甲硝唑在肠道菌群被还原时产生的，可以在大鼠的排泄物中找到[42]；而乙酰胺本身为一种致癌物，已有研究显示乙酰胺可以诱发肾腺癌[43-44]。此外，真正与癌症风险增加有关的也可能是长期抗菌药物使用者的反复感染和炎症性疾病。一些免疫系统较弱的患者更容易出现需要抗菌药物治疗的感染，如吸烟者、糖尿病患者和肝硬化患者[45]。另外，还有证据表明，大环内酯类抗菌药物能引起溶酶体酸化紊乱，从而影响自噬过程，进而影响机体消灭癌细胞的能力，导致机体防御能力下降[46]，这也可能是长期使用抗菌药物导致肾癌风险增高的一种原因。
3 结语
抗菌药物在全球范围内被广泛使用，其适应证、适宜的使用剂量、副作用等也受到密切关注。了解长期使用抗菌药物可能带来的副作用有利于为患者制定最适宜的个体化治疗方案。长期使用抗菌药物是否会导致肾癌风险增高以及抗菌药物的个体化用药时长等值得进一步探索，而长期使用抗菌药物导致肾癌发生率升高的具体机制可能涉及很多环节，也需要更多的研究来探索、验证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。