骨骼肌以及机体代谢功能是影响老年人健康状态的重要因素。支链氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）可以改善肌肉恢复，减少运动后的肌肉酸痛，同时 BCAA 还可以改善代谢健康，有助于调节老年人的血糖水平和提高胰岛素敏感性。此外，BCAA 还可以改善认知功能，降低与年龄相关的认知能力下降的风险。该文综述了 BCAA 与衰老、骨骼肌及代谢性疾病的关系，阐述了 BCAA 可以支持和促进老年人的肌肉质量和功能，还可以对代谢健康和认知功能产生积极影响。
引用本文： 蒲琳, 文曰, 卢春燕, 陈亿. 支链氨基酸与衰老和老年人健康的关系. 华西医学, 2024, 39(8): 1327-1332. doi: 10.7507/1002-0179.202305132 复制
支链氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）是一类指α-碳上含有分支脂肪烃链的中性氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是蛋白质中最丰富的氨基酸种类[1]。BCAA 刺激肌肉中的合成代谢途径，其在人体内的初始代谢是在骨骼肌内，而不是在肝脏内[2]。这些特征使它们有别于其他氨基酸，可以反映膳食蛋白质摄入和蛋白质合成与分解代谢之间的平衡[3]。研究发现 BCAA 与年龄有关，在老年相关疾病中可能发挥重要作用，如骨骼肌减少症、寿命、虚弱、身体成分、肥胖、糖尿病和心脏疾病等[4]。现有的观察性研究主要将上述因素与血液中 BCAA 的水平或 BCAA 的饮食摄入量联系起来。也有许多干预性研究补充/限制 BCAA 的膳食摄入；其中包括 BCAA 在内的氨基酸混合物补充饮食；或增加/减少膳食蛋白质。因为饮食 BCAA 和血液 BCAA 水平的变化是复杂的，这就导致这些研究的结果似乎是矛盾的[2, 5]。由此目前关于 BCAA 与年龄相关疾病的关系充满了矛盾，对指导 BCAA 临床应用造成了影响。因此，本研究旨在通过对这些研究进行综述，以实现在不同疾病状态下的 BCAA 作用分析。
1 BCAA 的生理作用和代谢
BCAA 有 3 个重要生理功能：① 构成蛋白质的合成底物；② 作为刺激蛋白合成的信号分子；③ 分解转化为能量。众所周知，大多数氨基酸被肝脏代谢用于糖异生。而 BCAA 最初不通过肝脏代谢，且受肝清除率的限制导致摄入的 BCAA 中约 50%进入体循环，因此在摄入蛋白质的数个小时内，血液中的 BCAA 水平显著上升[6]。由此，与其他氨基酸相比，餐后血液中 BCAA 的水平更能反映蛋白质的摄入量，并激活蛋白质合成、胰岛素分泌和调控食欲等相应的生理过程[2, 7]。其中，亮氨酸在这些过程中作用最显著[2]。
1.1 BCAA 对雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的调控作用
亮氨酸主要通过激活 mTOR 来促进肌肉蛋白的合成。亮氨酸、胰岛素及其他相关生长因子和代谢产物，在能量和底物影响下激活 mTOR 促进肌肉蛋白质合成。激活的 mTOR 可抑制蛋白质的水解和自噬，同时也可抑制正在合成的肌肉蛋白质的分解[8]。蛋白质的合成只有在所需的所有氨基酸均足够的情况下才能进行，BCAA 补剂本身不能增加蛋白质的合成。
1.2 BCAA 对胰岛素的调控作用
亮氨酸刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，通过碳水化合物和蛋白质的摄入量协同葡萄糖来调控胰岛素的分泌。BCAA 对内源性葡萄糖的产生有一定作用，而其中亮氨酸和异亮氨酸在餐后促进胰岛素分泌，缬氨酸和异亮氨酸在空腹时又促进糖异生。长期处于高水平的亮氨酸可通过 mTOR 对胰岛素受体底物-1 的下游发挥作用从而间接导致胰岛素抵抗[9]。
1.3 BCAA 对食物摄入的调控
食物摄入量会受到膳食蛋白质和氨基酸失衡的影响。“蛋白质杠杆效应”是指机体通过利用其他膳食成分满足蛋白质的摄入量需求。不论脂肪和碳水化合物的含量如何，高蛋白质饮食往往抑制进食，而低蛋白质饮食则会导致增加进食。一般来说，饮食中严重缺乏任何一种氨基酸都会导致厌食。单一氨基酸对食欲的影响过程很复杂，并因氨基酸和氨基酸之间的不平衡而发生变化。BCAA 会影响肠道和下丘脑调节食欲的激素释放。食物摄入量与 BCAA，特别是亮氨酸之间的关系可能是 U 型的，极低和极高水平的亮氨酸会抑制食欲，而处于中间程度的亮氨酸则会增加食物摄入量[10]。另一方面，低 BCAA、低蛋白质或其他低含量氨基酸饮食通过成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor 21, FGF21）的途径继续抑制 mTOR[11]。总而言之，BCAA 对食欲的影响似乎取决于背景的营养摄入。高蛋白饮食中增加 BCAA 的饮食摄入量将通过蛋白质杠杆减少食物摄入量。恰恰相反，在补剂中增加 BCAA 的摄入量（其他氨基酸的摄入量没有任何变化）可能会由于氨基酸失衡而增加食物的摄入量[12]。
1.4 BCAA 在吸收后期和空腹
膳食蛋白质摄入影响餐后 BCAA 水平并驱动肌肉蛋白质合成，空腹 BCAA 的调控主要通过蛋白质降解释放氨基酸产生能量。人体中空腹的 BCAA 水平和膳食蛋白质之间联系不大，而在动物实验中，因为蛋白摄入可更大程度增强，因此两者间的联系也更大。空腹 BCAA 和饮食摄入之间的关联主要是由于它们对 BCAA 分解代谢途径的间接影响，而不是摄入 BCAA 的直接结果。空腹时有超过 40 种线粒体酶参与了 BCAA 的降解，其中最重要的 2 种是支链转氨酶（branched-chain amino acid aminotransferase, BCAT）和支链α酮酸脱氢酶复合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex, BCKDH）[2, 5, 13]。BCAA 降解的第 1 步是发生在肌肉中的 BCAT 的转氨作用。这将产生支链酮酸（branched-chain keto acid, BCKA）被释放到循环中。下一个关键步骤是通过肌肉、肝脏和脂肪线粒体内的 BCKDH 复合体对这些 BCKA 进行氧化脱羧。这种降解过程最终产生糖异生和生酮底物，可以进入三羧酸循环或以糖原或以甘油三酯的形式储存[2]。BCKDH 受到高度调控。磷酸化修饰和低水平的 BCAA 抑制 BCKDH，而去磷酸化修饰和高水平的 BCAA 激活 BCKDH[2, 7]。BCKDH 可以限制 BCAA 分解代谢的速度，也是空腹 BCAA 水平的主要决定因素。短期禁食或饥饿将倾向于增加 BCAA 和 BCKA 的水平，因为蛋白质被分解为能量，直到最终在肌肉蛋白质存储耗尽后，BCAA 水平下降。胰岛素的急性作用是降低 BCAA 水平，但在胰岛素抵抗、2 型糖尿病和肥胖的情况下，BCAA 和 BCKA 水平升高。除了胰岛素外，还有许多其他合成代谢（胰岛素生长因子-1、生长激素）和分解代谢（肿瘤坏死因子α、皮质醇、儿茶酚胺、胰高血糖素、炎症细胞因子）因子通过激活或抑制 BCKDH 来调节蛋白质和 BCAA 的降解[2, 5]。
2 BCAA 与寿命和衰老的关系
2.1 衰老对 BCAA 的影响
衰老会损害 BCAA 生物学的多种特性。衰老与饮食中蛋白质的减少和 BCAA 的摄入量减少有关，被称为“衰老厌食症”。这将导致在那些严重蛋白质能量营养不良的老年人中 BCAA 的血液水平可降低 15%～20%。衰老导致“合成代谢抵抗”，亮氨酸、胰岛素和运动等刺激的减少使肌肉蛋白质合成减少，这部分是由于 BCAA 的药代动力学改变和 mTOR 和线粒体活性受损[14]。衰老甚至虚弱，与肌肉分解代谢增加、肌肉质量减少和膳食蛋白质摄入减少有关。在多个物种的衰老过程中，BCAT 的表达在衰老过程中被高度下调。衰老通常与人类血液中 BCAA 水平降低有关，而这种与年龄相关的趋势尚未在小鼠实验中报道。人类血液中 BCAA 水平的降低，以及瓜氨酸水平的增加，是目前研究结果中最一致的衰老特征之一[15]。如上所述，BCAA 的关键靶点之一是 mTOR。mTOR 调节多种细胞衰老特征，如自噬、细胞生长、凋亡、细胞衰老、干细胞和线粒体功能[8]。在许多物种中，通过热量限制和蛋白质限制，通过对 S6K 等下游靶点的磷酸化，作为延缓衰老和延长寿命的营养干预措施，两者都与 mTOR 活性降低有关。对经历过热量限制的小鼠和猴子的分析表明，热量限制诱导的代谢的主要变化之一是 BCAA 代谢的改变。在小鼠中，终身的热量限制与 BCAA 浓度的降低相关，而 BCAA 浓度与寿命呈负相关。雷帕霉素是 mTOR 拮抗剂，雷帕霉素治疗可以延长小鼠和其他实验室模型的寿命。事实上，雷帕霉素是延缓衰老的最强大的药物，包括已经衰老的小鼠。即便如此，对雷帕霉素的反应仍存在遗传异质性，雌性小鼠的死亡率比雄性小鼠更低[16]。虽然敲除 mTOR，删除其下游靶点是致命的，但 S6K 可以增加雌性小鼠寿命[17]。 因此，有研究表明，抑制 mTOR 活性可以延缓衰老，而 mTOR 调节热量限制和其他营养干预对衰老的有益影响；然而，热量限制和 mTOR 之间的影响存在显著差异，这其中最重要的是热量限制可提高胰岛素敏感，而 mTOR 导致胰岛素抵抗[8]。
2.2 BCAA 对寿命的影响
BCAA 与 mTOR 的关系复杂且较矛盾，如有饮食限制 BCAA 通过抑制 mTOR 对抗衰老可能有积极影响；有在肌肉中补充 BCAA 激活 mTOR 产生合成代谢反应，对抗衰老有积极作用；也有补充 BCAA 可能限制寿命。这其中只有少数研究报道了血液中 BCAA 和/或 mTOR 激活的水平，这对于解释是否 BCAA 调节了患者的寿命结果很重要。
目前，一些研究已经得出结论，补充 BCAA 可以延缓衰老。Alvers 等[18]发现当将 11 种氨基酸混合物（精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、酪氨酸、缬氨酸）添加到含有 3 种氨基酸（亮氨酸、组氨酸、赖氨酸）的培养基中时，酵母的实际寿命增加。然而，当培养基中添加更多的氨基酸和更多的 BCAA 时，时间寿命并未增加。因为 BCAA 对一般氨基酸的调节途径和自噬的作用，导致对寿命的影响是次要的。有研究发现 9 个月大的雄性小鼠比平时摄入超过 50%～65%的氨基酸，寿命增加了 12%；这可能与干预 3 个月的肌肉参数（沉寂信息调节因子表达、氧化应激、纤维横截面积、跑步机试验）的改善相关，但未发现对代谢参数（胰岛素、胰岛素样生长因子 1）的影响[19]。在这些小鼠中未测量到 mTOR 活性，但根据分离的细胞实验得出结论，BCAA 可能通过激活 mTOR 通路和增加线粒体活性来延缓衰老。Mansfeld 等[20]发现，BCAT 的下调是果蝇、鱼和小鼠衰老的一个高度显著的特征。Edwards 等[21]对秀丽隐杆线虫中的所有氨基酸和寿命进行了详细的研究发现，在 3 种不同浓度的普通培养基中添加 20 种氨基酸中的 18 种会延长寿命，但这一结果往往随着氨基酸浓度的增加而降低。总的来说，丝氨酸、脯氨酸、色氨酸对寿命的影响最大。这项研究并未证明 BCAA 与其他氨基酸相比具有显著的寿命延长特性。与上述研究相反，有研究发现限制 BCAA 以延长寿命，其在果蝇中限制 50%～85%的膳食 BCAA 可以延长寿命，这与增加食物摄入量、脂质积累和抗应激性有关[22]。随着基础饮食中蛋白质含量的减少，BCAA 制剂对寿命的有益影响变得不显著，这表明蛋白质限制的某些影响可能是通过 BCAA 来介导的。Ohtsuka 等[23]发现转子突变体也对亮氨酸消耗有反应，从而增加了酵母的寿命。Solon-Biet 等[24]报道了 4 种等热量但 BCAA 及其他氨基酸比例不同的饮食对小鼠代谢及寿命的影响，其研究发现，BCAA 200% 组的小鼠摄食更多，体重和脂肪含量显著增加，但寿命中位值降低约 10%；此外，尽管 BCAA 200% 组较标准组（BCAA 100%）BCAA 的含量增加了 1 倍，但两组中小鼠的血浆 BCAA 没有差异，表明 BCAA 的血液水平在摄入后受到调节；另一方面，BCAA 20%饮食对 mTOR 的激活和小鼠寿命没有影响。除了以上 6 项试图明确控制饮食中 BCAA 是否会影响寿命的研究外，还有其他一些研究为 BCAA 和寿命之间的关系提供了一些额外的证据。Juricic 等[22]发现限制 BCAA 延长了中/高氨基酸饮食的果蝇寿命；但在低氨基酸饮食中没有看到这种现象；这表明限制 BCAA 和限制总氨基酸饮食在延长寿命的机制上存在重叠。Tournissac 等[25]研究了 BCAA 对阿尔茨海默病神经病理学的影响；该研究发现小鼠补充 BCAA 会增加神经病理学改变和死亡率，而低 BCAA 饮食会增加皮质内苏氨酸和色氨酸水平，同时在新物体识别任务中表现较好。Iwasa 等[26]研究了持续补充 BCAA 是否会提高肝硬化大鼠的存活率；尽管与未补充 BCAA 的肝硬化大鼠相比，实验组大鼠转氨酶、胆红素和白蛋白没有显著改善，但补充 BCAA 的肝硬化晚期大鼠的累积存活率明显提高（P<0.05）。Solon-Biet 等[27]给小鼠喂食 25 种蛋白质、碳水化合物和脂肪不同的饮食；食用低蛋白质饮食（蛋白质被碳水化合物取代）的小鼠血液中 BCAA 水平较低，mTOR 磷酸化水平降低，寿命更长；相反，服用高蛋白质、低碳水化合物饮食的小鼠 BCAA 水平更高，mTOR 磷酸化水平增加，寿命更短。有研究发现，mTOR 在高蛋白、低碳水化合物背景下激活最强，而在高蛋白、高碳水化合物背景下激活最弱，这为高碳水化合物摄入量可减轻蛋白质对寿命的影响提供了一种机制[24]。Solon-Biet 等[24]的研究表明，摄入 BCAA 和血液水平之间存在非线性关系，尽管进一步增加摄入蛋白质或 BCAA，血液浓度会达到一个相对稳定的平台期，这对解释血液中 BCAA 的水平和病理生理学结果有重要意义；其研究还报道了对 FGF21 的影响，这是一种与改善代谢功能和增加寿命相关的肝因子。尽管蛋白质限制与 FGF21 水平的升高有关，但值得注意的是，饮食限制 BCAA 并没有导致 FGF21 水平的升高。
目前还没有补充或限制衰老的人体试验，但现有研究提供了相关信息。特别是，最近有一些研究检查了衰老中的氨基酸或代谢组学[28]。衰弱可以被认为是一种多系统衰老综合征，代表了衰老过程的晚期阶段。有研究发现，衰老与血液中较低的 BCAA 水平有关，通常与其他氨基酸的变化有关[29]；BCAA 与中年白细胞端粒长度呈正相关，与老年白细胞衰弱呈负相关[30]。
3 讨论
总的来说，补充 BCAA 可以延长寿命[24, 28, 31]。然而，由于这些研究使用了含有许多氨基酸的补充剂，在某些情况下还使用了其他营养物质，因此，研究结果并不支持补充 BCAA 单独影响寿命的结论，而是报告了包括 BCAA 在内的氨基酸混合物的影响[31]。相反，有研究表明，限制 BCAA 可以延长寿命，而补充 BCAA 则降低寿命[32]。一项调控 BCAA 的研究发现，补充 BCAA 增加了继发于暴饮暴食的死亡率和体重增加[33]。而 BCAA 限制改善了一些心脏代谢参数，但不影响寿命；重要的是，在中等蛋白质、高碳水化合物、低脂肪营养背景下，膳食 BCAA 与 mTOR 激活或 FGF21 水平之间无关联[19]。因此，这项研究的结果并不支持单独补充 BCAA 会影响寿命的结论。
在动物模型中，蛋白质限制可以延长寿命，这种效应也可以在人类的观察性研究中看到，这种效果是可靠的和可重复的。总的来说，大约 90%的啮齿动物蛋白质限制研究中报告的寿命延长了约 20%[19]。虽然血液中的 BCAA 水平反映了蛋白质的摄入量，但没有任何强有力的直接证据表明 BCAA 是由饮食中蛋白质限制引起的寿命延长的主要机制。然而，低蛋白饮食可能会通过降低 BCAA 的水平来部分降低 mTOR 的活性，这一结果预计会延缓衰老。然而，单独限制 BCAA 并不会增加 FGF21 水平，这是延迟衰老和代谢的另一个重要机制。有研究认为限制饮食和蛋白质限制对衰老的影响更可能与减少蛋氨酸、色氨酸或苏氨酸等其他氨基酸的摄入量有关，而不是 BCAA[26]。总体来说，这项研究并未提供任何令人信服的证据，表明单独调控膳食 BCAA（BCAA 补充剂或限制）对衰老过程有实质性的影响，或有任何与其他氨基酸不同的影响。BCAA 血液水平可能随蛋白质摄入量而变化，因此可能与膳食蛋白质对衰老和寿命的影响有关，但更有可能是一种附带现象，而不是蛋白质限制对衰老影响的机制。鉴于已知的 BCAA 对 MTOR 的影响，膳食 BCAA 对衰老的任何影响都可能取决于血液水平和营养背景。BCAA 对寿命的影响也可能来源于其与肥胖的关系。有很多研究试图描述肥胖的代谢特征。Calles-Escandon 等[34]通过动物实验首次表明，肥胖个体血液中 BCAA 水平更高。最近，大型代谢组学研究报告称，肥胖与血液 BCAA 水平升高以及其他各种氨基酸的改变有关。这构成了 BCAA 升高与肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病相关的一部分证据[35]。另一方面，人口研究包括一些老年人，通常得出结论是增加血液 BCAA 增加与瘦体重有关[36]。然而，当提供这些数据时，其中一些也记录了血液 BCAA 水平与体质量指数和体脂间呈正相关[19, 33]。一些研究报告称，体脂和肥胖与血液中 BCAA 之间的关联是血液中多种氨基酸水平变化的更广泛模式的一部分[19, 33, 37]。已有横断面研究将膳食 BCAA 与身体组成联系起来[37]。以上研究发现，高饮食摄入量的 BCAA 与较低的肥胖风险相关。一项对这些研究的 Meta 分析得出结论，当 BCAA 的最高摄入量是最低摄入量的 5 倍时，膳食 BCAA 与肥胖风险降低相关［优势比为 0.62，95%置信区间（0.47，0.82）］；且血液中的 BCAA 水平与 BCAA 摄入量之间的相关性很小[38]。另一项研究发现，饮食中摄入 BCAA 与体质量指数呈负相关，而饮食摄入与血液中 BCAA 水平不相关[39]。
BCAA 的饮食摄入与对肌肉、新陈代谢和衰老的任何治疗效果之间存在复杂的关系。BCAA 对 mTOR 等关键靶点的影响取决于背景营养成分。BCAA 对食欲的影响受到与其他氨基酸特别是色氨酸失衡的影响。BCAA 对蛋白质合成和肌肉质量的影响取决于充足的膳食蛋白质和必需氨基酸的摄入。到目前为止，还不能就 BCAA 补充剂或饮食限制的任何治疗益处得出确切的结论。如果与具有一定宏量营养素比例（蛋白质含量较低，碳水化合物含量较高）或氨基酸组成的饮食相结合，限制 BCAA 可能对衰老和与年龄相关的代谢变化最有效。可能需要考虑这些问题，以释放 BCAA 的治疗潜力。
4 小结
BCAA 在老年人健康中扮演着重要角色，但其对寿命和认知功能的影响仍需进一步研究。未来的研究应关注 BCAA 的适量摄入与其他营养素的相互作用以及个体差异对 BCAA 效果的影响。通过深入理解 BCAA 的作用机制，可以更好地利用氨基酸为促进老年人的健康服务。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
支链氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）是一类指α-碳上含有分支脂肪烃链的中性氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是蛋白质中最丰富的氨基酸种类[1]。BCAA 刺激肌肉中的合成代谢途径，其在人体内的初始代谢是在骨骼肌内，而不是在肝脏内[2]。这些特征使它们有别于其他氨基酸，可以反映膳食蛋白质摄入和蛋白质合成与分解代谢之间的平衡[3]。研究发现 BCAA 与年龄有关，在老年相关疾病中可能发挥重要作用，如骨骼肌减少症、寿命、虚弱、身体成分、肥胖、糖尿病和心脏疾病等[4]。现有的观察性研究主要将上述因素与血液中 BCAA 的水平或 BCAA 的饮食摄入量联系起来。也有许多干预性研究补充/限制 BCAA 的膳食摄入；其中包括 BCAA 在内的氨基酸混合物补充饮食；或增加/减少膳食蛋白质。因为饮食 BCAA 和血液 BCAA 水平的变化是复杂的，这就导致这些研究的结果似乎是矛盾的[2, 5]。由此目前关于 BCAA 与年龄相关疾病的关系充满了矛盾，对指导 BCAA 临床应用造成了影响。因此，本研究旨在通过对这些研究进行综述，以实现在不同疾病状态下的 BCAA 作用分析。
1 BCAA 的生理作用和代谢
BCAA 有 3 个重要生理功能：① 构成蛋白质的合成底物；② 作为刺激蛋白合成的信号分子；③ 分解转化为能量。众所周知，大多数氨基酸被肝脏代谢用于糖异生。而 BCAA 最初不通过肝脏代谢，且受肝清除率的限制导致摄入的 BCAA 中约 50%进入体循环，因此在摄入蛋白质的数个小时内，血液中的 BCAA 水平显著上升[6]。由此，与其他氨基酸相比，餐后血液中 BCAA 的水平更能反映蛋白质的摄入量，并激活蛋白质合成、胰岛素分泌和调控食欲等相应的生理过程[2, 7]。其中，亮氨酸在这些过程中作用最显著[2]。
1.1 BCAA 对雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的调控作用
亮氨酸主要通过激活 mTOR 来促进肌肉蛋白的合成。亮氨酸、胰岛素及其他相关生长因子和代谢产物，在能量和底物影响下激活 mTOR 促进肌肉蛋白质合成。激活的 mTOR 可抑制蛋白质的水解和自噬，同时也可抑制正在合成的肌肉蛋白质的分解[8]。蛋白质的合成只有在所需的所有氨基酸均足够的情况下才能进行，BCAA 补剂本身不能增加蛋白质的合成。
1.2 BCAA 对胰岛素的调控作用
亮氨酸刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，通过碳水化合物和蛋白质的摄入量协同葡萄糖来调控胰岛素的分泌。BCAA 对内源性葡萄糖的产生有一定作用，而其中亮氨酸和异亮氨酸在餐后促进胰岛素分泌，缬氨酸和异亮氨酸在空腹时又促进糖异生。长期处于高水平的亮氨酸可通过 mTOR 对胰岛素受体底物-1 的下游发挥作用从而间接导致胰岛素抵抗[9]。
1.3 BCAA 对食物摄入的调控
食物摄入量会受到膳食蛋白质和氨基酸失衡的影响。“蛋白质杠杆效应”是指机体通过利用其他膳食成分满足蛋白质的摄入量需求。不论脂肪和碳水化合物的含量如何，高蛋白质饮食往往抑制进食，而低蛋白质饮食则会导致增加进食。一般来说，饮食中严重缺乏任何一种氨基酸都会导致厌食。单一氨基酸对食欲的影响过程很复杂，并因氨基酸和氨基酸之间的不平衡而发生变化。BCAA 会影响肠道和下丘脑调节食欲的激素释放。食物摄入量与 BCAA，特别是亮氨酸之间的关系可能是 U 型的，极低和极高水平的亮氨酸会抑制食欲，而处于中间程度的亮氨酸则会增加食物摄入量[10]。另一方面，低 BCAA、低蛋白质或其他低含量氨基酸饮食通过成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor 21, FGF21）的途径继续抑制 mTOR[11]。总而言之，BCAA 对食欲的影响似乎取决于背景的营养摄入。高蛋白饮食中增加 BCAA 的饮食摄入量将通过蛋白质杠杆减少食物摄入量。恰恰相反，在补剂中增加 BCAA 的摄入量（其他氨基酸的摄入量没有任何变化）可能会由于氨基酸失衡而增加食物的摄入量[12]。
1.4 BCAA 在吸收后期和空腹
膳食蛋白质摄入影响餐后 BCAA 水平并驱动肌肉蛋白质合成，空腹 BCAA 的调控主要通过蛋白质降解释放氨基酸产生能量。人体中空腹的 BCAA 水平和膳食蛋白质之间联系不大，而在动物实验中，因为蛋白摄入可更大程度增强，因此两者间的联系也更大。空腹 BCAA 和饮食摄入之间的关联主要是由于它们对 BCAA 分解代谢途径的间接影响，而不是摄入 BCAA 的直接结果。空腹时有超过 40 种线粒体酶参与了 BCAA 的降解，其中最重要的 2 种是支链转氨酶（branched-chain amino acid aminotransferase, BCAT）和支链α酮酸脱氢酶复合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex, BCKDH）[2, 5, 13]。BCAA 降解的第 1 步是发生在肌肉中的 BCAT 的转氨作用。这将产生支链酮酸（branched-chain keto acid, BCKA）被释放到循环中。下一个关键步骤是通过肌肉、肝脏和脂肪线粒体内的 BCKDH 复合体对这些 BCKA 进行氧化脱羧。这种降解过程最终产生糖异生和生酮底物，可以进入三羧酸循环或以糖原或以甘油三酯的形式储存[2]。BCKDH 受到高度调控。磷酸化修饰和低水平的 BCAA 抑制 BCKDH，而去磷酸化修饰和高水平的 BCAA 激活 BCKDH[2, 7]。BCKDH 可以限制 BCAA 分解代谢的速度，也是空腹 BCAA 水平的主要决定因素。短期禁食或饥饿将倾向于增加 BCAA 和 BCKA 的水平，因为蛋白质被分解为能量，直到最终在肌肉蛋白质存储耗尽后，BCAA 水平下降。胰岛素的急性作用是降低 BCAA 水平，但在胰岛素抵抗、2 型糖尿病和肥胖的情况下，BCAA 和 BCKA 水平升高。除了胰岛素外，还有许多其他合成代谢（胰岛素生长因子-1、生长激素）和分解代谢（肿瘤坏死因子α、皮质醇、儿茶酚胺、胰高血糖素、炎症细胞因子）因子通过激活或抑制 BCKDH 来调节蛋白质和 BCAA 的降解[2, 5]。
2 BCAA 与寿命和衰老的关系
2.1 衰老对 BCAA 的影响
衰老会损害 BCAA 生物学的多种特性。衰老与饮食中蛋白质的减少和 BCAA 的摄入量减少有关，被称为“衰老厌食症”。这将导致在那些严重蛋白质能量营养不良的老年人中 BCAA 的血液水平可降低 15%～20%。衰老导致“合成代谢抵抗”，亮氨酸、胰岛素和运动等刺激的减少使肌肉蛋白质合成减少，这部分是由于 BCAA 的药代动力学改变和 mTOR 和线粒体活性受损[14]。衰老甚至虚弱，与肌肉分解代谢增加、肌肉质量减少和膳食蛋白质摄入减少有关。在多个物种的衰老过程中，BCAT 的表达在衰老过程中被高度下调。衰老通常与人类血液中 BCAA 水平降低有关，而这种与年龄相关的趋势尚未在小鼠实验中报道。人类血液中 BCAA 水平的降低，以及瓜氨酸水平的增加，是目前研究结果中最一致的衰老特征之一[15]。如上所述，BCAA 的关键靶点之一是 mTOR。mTOR 调节多种细胞衰老特征，如自噬、细胞生长、凋亡、细胞衰老、干细胞和线粒体功能[8]。在许多物种中，通过热量限制和蛋白质限制，通过对 S6K 等下游靶点的磷酸化，作为延缓衰老和延长寿命的营养干预措施，两者都与 mTOR 活性降低有关。对经历过热量限制的小鼠和猴子的分析表明，热量限制诱导的代谢的主要变化之一是 BCAA 代谢的改变。在小鼠中，终身的热量限制与 BCAA 浓度的降低相关，而 BCAA 浓度与寿命呈负相关。雷帕霉素是 mTOR 拮抗剂，雷帕霉素治疗可以延长小鼠和其他实验室模型的寿命。事实上，雷帕霉素是延缓衰老的最强大的药物，包括已经衰老的小鼠。即便如此，对雷帕霉素的反应仍存在遗传异质性，雌性小鼠的死亡率比雄性小鼠更低[16]。虽然敲除 mTOR，删除其下游靶点是致命的，但 S6K 可以增加雌性小鼠寿命[17]。 因此，有研究表明，抑制 mTOR 活性可以延缓衰老，而 mTOR 调节热量限制和其他营养干预对衰老的有益影响；然而，热量限制和 mTOR 之间的影响存在显著差异，这其中最重要的是热量限制可提高胰岛素敏感，而 mTOR 导致胰岛素抵抗[8]。
2.2 BCAA 对寿命的影响
BCAA 与 mTOR 的关系复杂且较矛盾，如有饮食限制 BCAA 通过抑制 mTOR 对抗衰老可能有积极影响；有在肌肉中补充 BCAA 激活 mTOR 产生合成代谢反应，对抗衰老有积极作用；也有补充 BCAA 可能限制寿命。这其中只有少数研究报道了血液中 BCAA 和/或 mTOR 激活的水平，这对于解释是否 BCAA 调节了患者的寿命结果很重要。
目前，一些研究已经得出结论，补充 BCAA 可以延缓衰老。Alvers 等[18]发现当将 11 种氨基酸混合物（精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、酪氨酸、缬氨酸）添加到含有 3 种氨基酸（亮氨酸、组氨酸、赖氨酸）的培养基中时，酵母的实际寿命增加。然而，当培养基中添加更多的氨基酸和更多的 BCAA 时，时间寿命并未增加。因为 BCAA 对一般氨基酸的调节途径和自噬的作用，导致对寿命的影响是次要的。有研究发现 9 个月大的雄性小鼠比平时摄入超过 50%～65%的氨基酸，寿命增加了 12%；这可能与干预 3 个月的肌肉参数（沉寂信息调节因子表达、氧化应激、纤维横截面积、跑步机试验）的改善相关，但未发现对代谢参数（胰岛素、胰岛素样生长因子 1）的影响[19]。在这些小鼠中未测量到 mTOR 活性，但根据分离的细胞实验得出结论，BCAA 可能通过激活 mTOR 通路和增加线粒体活性来延缓衰老。Mansfeld 等[20]发现，BCAT 的下调是果蝇、鱼和小鼠衰老的一个高度显著的特征。Edwards 等[21]对秀丽隐杆线虫中的所有氨基酸和寿命进行了详细的研究发现，在 3 种不同浓度的普通培养基中添加 20 种氨基酸中的 18 种会延长寿命，但这一结果往往随着氨基酸浓度的增加而降低。总的来说，丝氨酸、脯氨酸、色氨酸对寿命的影响最大。这项研究并未证明 BCAA 与其他氨基酸相比具有显著的寿命延长特性。与上述研究相反，有研究发现限制 BCAA 以延长寿命，其在果蝇中限制 50%～85%的膳食 BCAA 可以延长寿命，这与增加食物摄入量、脂质积累和抗应激性有关[22]。随着基础饮食中蛋白质含量的减少，BCAA 制剂对寿命的有益影响变得不显著，这表明蛋白质限制的某些影响可能是通过 BCAA 来介导的。Ohtsuka 等[23]发现转子突变体也对亮氨酸消耗有反应，从而增加了酵母的寿命。Solon-Biet 等[24]报道了 4 种等热量但 BCAA 及其他氨基酸比例不同的饮食对小鼠代谢及寿命的影响，其研究发现，BCAA 200% 组的小鼠摄食更多，体重和脂肪含量显著增加，但寿命中位值降低约 10%；此外，尽管 BCAA 200% 组较标准组（BCAA 100%）BCAA 的含量增加了 1 倍，但两组中小鼠的血浆 BCAA 没有差异，表明 BCAA 的血液水平在摄入后受到调节；另一方面，BCAA 20%饮食对 mTOR 的激活和小鼠寿命没有影响。除了以上 6 项试图明确控制饮食中 BCAA 是否会影响寿命的研究外，还有其他一些研究为 BCAA 和寿命之间的关系提供了一些额外的证据。Juricic 等[22]发现限制 BCAA 延长了中/高氨基酸饮食的果蝇寿命；但在低氨基酸饮食中没有看到这种现象；这表明限制 BCAA 和限制总氨基酸饮食在延长寿命的机制上存在重叠。Tournissac 等[25]研究了 BCAA 对阿尔茨海默病神经病理学的影响；该研究发现小鼠补充 BCAA 会增加神经病理学改变和死亡率，而低 BCAA 饮食会增加皮质内苏氨酸和色氨酸水平，同时在新物体识别任务中表现较好。Iwasa 等[26]研究了持续补充 BCAA 是否会提高肝硬化大鼠的存活率；尽管与未补充 BCAA 的肝硬化大鼠相比，实验组大鼠转氨酶、胆红素和白蛋白没有显著改善，但补充 BCAA 的肝硬化晚期大鼠的累积存活率明显提高（P<0.05）。Solon-Biet 等[27]给小鼠喂食 25 种蛋白质、碳水化合物和脂肪不同的饮食；食用低蛋白质饮食（蛋白质被碳水化合物取代）的小鼠血液中 BCAA 水平较低，mTOR 磷酸化水平降低，寿命更长；相反，服用高蛋白质、低碳水化合物饮食的小鼠 BCAA 水平更高，mTOR 磷酸化水平增加，寿命更短。有研究发现，mTOR 在高蛋白、低碳水化合物背景下激活最强，而在高蛋白、高碳水化合物背景下激活最弱，这为高碳水化合物摄入量可减轻蛋白质对寿命的影响提供了一种机制[24]。Solon-Biet 等[24]的研究表明，摄入 BCAA 和血液水平之间存在非线性关系，尽管进一步增加摄入蛋白质或 BCAA，血液浓度会达到一个相对稳定的平台期，这对解释血液中 BCAA 的水平和病理生理学结果有重要意义；其研究还报道了对 FGF21 的影响，这是一种与改善代谢功能和增加寿命相关的肝因子。尽管蛋白质限制与 FGF21 水平的升高有关，但值得注意的是，饮食限制 BCAA 并没有导致 FGF21 水平的升高。
目前还没有补充或限制衰老的人体试验，但现有研究提供了相关信息。特别是，最近有一些研究检查了衰老中的氨基酸或代谢组学[28]。衰弱可以被认为是一种多系统衰老综合征，代表了衰老过程的晚期阶段。有研究发现，衰老与血液中较低的 BCAA 水平有关，通常与其他氨基酸的变化有关[29]；BCAA 与中年白细胞端粒长度呈正相关，与老年白细胞衰弱呈负相关[30]。
3 讨论
总的来说，补充 BCAA 可以延长寿命[24, 28, 31]。然而，由于这些研究使用了含有许多氨基酸的补充剂，在某些情况下还使用了其他营养物质，因此，研究结果并不支持补充 BCAA 单独影响寿命的结论，而是报告了包括 BCAA 在内的氨基酸混合物的影响[31]。相反，有研究表明，限制 BCAA 可以延长寿命，而补充 BCAA 则降低寿命[32]。一项调控 BCAA 的研究发现，补充 BCAA 增加了继发于暴饮暴食的死亡率和体重增加[33]。而 BCAA 限制改善了一些心脏代谢参数，但不影响寿命；重要的是，在中等蛋白质、高碳水化合物、低脂肪营养背景下，膳食 BCAA 与 mTOR 激活或 FGF21 水平之间无关联[19]。因此，这项研究的结果并不支持单独补充 BCAA 会影响寿命的结论。
在动物模型中，蛋白质限制可以延长寿命，这种效应也可以在人类的观察性研究中看到，这种效果是可靠的和可重复的。总的来说，大约 90%的啮齿动物蛋白质限制研究中报告的寿命延长了约 20%[19]。虽然血液中的 BCAA 水平反映了蛋白质的摄入量，但没有任何强有力的直接证据表明 BCAA 是由饮食中蛋白质限制引起的寿命延长的主要机制。然而，低蛋白饮食可能会通过降低 BCAA 的水平来部分降低 mTOR 的活性，这一结果预计会延缓衰老。然而，单独限制 BCAA 并不会增加 FGF21 水平，这是延迟衰老和代谢的另一个重要机制。有研究认为限制饮食和蛋白质限制对衰老的影响更可能与减少蛋氨酸、色氨酸或苏氨酸等其他氨基酸的摄入量有关，而不是 BCAA[26]。总体来说，这项研究并未提供任何令人信服的证据，表明单独调控膳食 BCAA（BCAA 补充剂或限制）对衰老过程有实质性的影响，或有任何与其他氨基酸不同的影响。BCAA 血液水平可能随蛋白质摄入量而变化，因此可能与膳食蛋白质对衰老和寿命的影响有关，但更有可能是一种附带现象，而不是蛋白质限制对衰老影响的机制。鉴于已知的 BCAA 对 MTOR 的影响，膳食 BCAA 对衰老的任何影响都可能取决于血液水平和营养背景。BCAA 对寿命的影响也可能来源于其与肥胖的关系。有很多研究试图描述肥胖的代谢特征。Calles-Escandon 等[34]通过动物实验首次表明，肥胖个体血液中 BCAA 水平更高。最近，大型代谢组学研究报告称，肥胖与血液 BCAA 水平升高以及其他各种氨基酸的改变有关。这构成了 BCAA 升高与肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病相关的一部分证据[35]。另一方面，人口研究包括一些老年人，通常得出结论是增加血液 BCAA 增加与瘦体重有关[36]。然而，当提供这些数据时，其中一些也记录了血液 BCAA 水平与体质量指数和体脂间呈正相关[19, 33]。一些研究报告称，体脂和肥胖与血液中 BCAA 之间的关联是血液中多种氨基酸水平变化的更广泛模式的一部分[19, 33, 37]。已有横断面研究将膳食 BCAA 与身体组成联系起来[37]。以上研究发现，高饮食摄入量的 BCAA 与较低的肥胖风险相关。一项对这些研究的 Meta 分析得出结论，当 BCAA 的最高摄入量是最低摄入量的 5 倍时，膳食 BCAA 与肥胖风险降低相关［优势比为 0.62，95%置信区间（0.47，0.82）］；且血液中的 BCAA 水平与 BCAA 摄入量之间的相关性很小[38]。另一项研究发现，饮食中摄入 BCAA 与体质量指数呈负相关，而饮食摄入与血液中 BCAA 水平不相关[39]。
BCAA 的饮食摄入与对肌肉、新陈代谢和衰老的任何治疗效果之间存在复杂的关系。BCAA 对 mTOR 等关键靶点的影响取决于背景营养成分。BCAA 对食欲的影响受到与其他氨基酸特别是色氨酸失衡的影响。BCAA 对蛋白质合成和肌肉质量的影响取决于充足的膳食蛋白质和必需氨基酸的摄入。到目前为止，还不能就 BCAA 补充剂或饮食限制的任何治疗益处得出确切的结论。如果与具有一定宏量营养素比例（蛋白质含量较低，碳水化合物含量较高）或氨基酸组成的饮食相结合，限制 BCAA 可能对衰老和与年龄相关的代谢变化最有效。可能需要考虑这些问题，以释放 BCAA 的治疗潜力。
4 小结
BCAA 在老年人健康中扮演着重要角色，但其对寿命和认知功能的影响仍需进一步研究。未来的研究应关注 BCAA 的适量摄入与其他营养素的相互作用以及个体差异对 BCAA 效果的影响。通过深入理解 BCAA 的作用机制，可以更好地利用氨基酸为促进老年人的健康服务。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。