病例介绍　患者，男，33 岁，因“发现颜面部及右颈部浮肿 2 周”于 2019 年 2 月 14 日入我院（福建医科大学附属协和医院）。患者缘于入院前 2 周无明显诱因出现面部浮肿，以右侧明显，压之凹陷，伴右侧颈部浮肿，性质同上，伴少许干咳，当地医院查肺部 CT 示：① 前上纵隔不规则形软组织密度占位，纵隔多发肿大淋巴结，考虑纵隔淋巴瘤，恶性可能，建议行 CT 增强检查；② 右肺炎性感染可能；③ 右侧胸腔积液，右侧胸膜增厚。未予治疗，之后就诊于我院，门诊拟“前上纵隔占位”收治我院胸外三科，体格检查：体温 36.8℃，血压 123/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率 95 次/min，呼吸频率 21 次/min；神志清楚，精神一般，无贫血貌，颜面稍浮肿，全身皮肤无瘀点、瘀斑；左侧双锁骨上部位可触及一 3.5 cm×2.5 cm 大小肿物，无压痛，与局部组织无粘连，活动度尚可，质地较韧，余浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心律整齐，无杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及肿大；双下肢无浮肿，病理征阴性。入院后检查：2019 年 2 月 14 日 CT 胸部平扫+增强（图1）：① 纵隔、右肺门及心膈角多发肿大淋巴结，前上纵隔团块包绕大血管为著，考虑淋巴瘤？② 右肺炎症，右侧胸腔少量胸腔积液。2 月 15 日血常规示白细胞计数 74.20×10⁹/L，血红蛋白 159 g/L，血小板计数 330×10⁹/L；白细胞手工分类：分叶核中性粒细胞 10%，淋巴细胞 2%，幼稚细胞 88%，血小板分布常见。血生化示乳酸脱氢酶 714 U/L，余指标未见异常；糖链抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）121.5 U/mL。全腹彩色多普勒超声：① 右肝高回声斑（血管瘤？）；② 脾肿大；③ 前列腺增大；④ 右侧胸腔积液。于 2 月 18 日在全身麻醉下行“上腔静脉造影+上腔静脉支架成形术”，2 月 19 日行“右侧胸腔闭式引流术”，2 月 20 日在局部麻醉下行“胸腔镜下胸膜活组织检查+淋巴结组织活检术”，术中顺利，术后恢复可。于 2 月 22 日转入血液科进一步治疗，2 月 26 日行骨髓穿刺+病理活检术，3 月 1 日淋巴结、胸膜结节病理结果示：左锁骨上淋巴结、右侧胸膜结节 T 淋巴母细胞淋巴瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）。免疫组织化学结果示白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）79a、B 细胞淋巴瘤/白血病（B-cell lymphoma/leukemia，bcl）-2、CD43、CD34、CD99、CD7 阳性，CD19、CD20 示淋巴细胞阳性，CD3、CD5、CD8、CD2、CD4 示 T 淋巴细胞阳性，CD21、CD23 示淋巴滤泡树突细胞网破坏，bcl-6、CD10、细胞周期蛋白（cyclin）D1、广谱细胞角蛋白（pan cytokeratin，CKpan）、多发性骨髓瘤癌基因 1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）、碱性磷酸酶 80、B 细胞特异性激活蛋白（cell specific activator protein，PAX-5）、CD1a、CD117 阴性。原位杂交：EB 病毒编码的小 RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）阴性。骨髓常规（图2）示：急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）。骨髓病理示：髂后苏木精-伊红及碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色示急性白血病，免疫分析倾向急性 T 淋巴细胞白血病，网状纤维染色 0～1 级；免疫组织化学：CD2（−）、CD3（±）、CD5（±）、CD7（+++）、PAX-5（−）、CD99（+++）、CD34（+++）、末端脱氧核苷酸转移酶（+）、髓过氧化物酶（+）、CD117（−）、CD20（±）。骨髓流式细胞学检测示：91.0%（占全部有核细胞的比例）表达人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、CD34、CD7、CD33、CD15dim、CD38，考虑急性白血病。融合基因示：阴性或低于检测灵敏度。外周血基因重排示 T 细胞受体-delta（T cell receptor-delta，TCRD）阳性，TCRβ、TCRγ 阴性；骨髓染色体示：46，XY（8），可见 8 个正常中期核型。结合相关回报的检查结果，考虑诊断为“T-LBL/白血病（TCRD 重排）”。患者于 2019 年 3 月 6 日返院，查血常规示：白细胞计数 210.60×10⁹/L，血红蛋白 131 g/L，血小板计数 163×10⁹/L；白细胞手工分类：分叶核中性粒细胞 2%，幼稚细胞 98%，血小板分布常见。血生化：白蛋白 33.9 g/L，乳酸脱氢酶 890 U/L，余指标未见异常。男性肿瘤标志物检测示 CA125 101.89 U/mL，神经元特异性烯醇化酶 66.76 ng/mL，余指标未见异常。于 3 月 7 日予 Hyper-CVAD 方案化学治疗（化疗）：环磷酰胺 0.5 g/次，1 次/d，第 1～3 天用药；长春地辛 4 mg/次，1 次/d，第 4 天用药；地塞米松 40 mg/次，1 次/d，第 1～4 天用药；多柔比星脂质体第 4 天一次用药 20 mg，第 5 天一次用药 40 mg。住院期间合并口腔感染，予美洛西林舒巴坦抗感染，症状好转。出院后患者未遵医嘱及时返院治疗，自行口服中草药（具体不详），于 2019 年 4 月 21 日患者因“咳嗽、气促伴发热”再次就诊于我院，查血常规示：白细胞计数 575.72×10⁹/L，血红蛋白 58.0 g/L，血小板计数 37×10⁹/L；白细胞手工分类：幼稚细胞 100%，血小板分布少见。急查肝功能+生化 8 项+肾功能示：血糖 2.46 mmol/L，乳酸脱氢酶 1 285 U/L，余指标未见明显异常；血浆乳酸测定：乳酸 7.90 mmol/L；N 氨基末端脑钠肽前体 207 pg/mL。4 月 21 日肺部 CT 平扫（图3）示：① 纵隔、右肺门及心膈角多发肿大淋巴结，前上纵隔团块包绕大血管为著，较前大致相仿；② 右肺炎症较前增多，右侧胸腔积液较前增多，伴右肺部分膨胀不全。4 月 23 日白血病融合基因检测报告示：磷脂酰肌醇结合性网格蛋白装配蛋白（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein，PICALM）-MLLT10（myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia translocated to 10）阳性（提示预后不良）。基因突变检测报告示：Wilms 瘤基因 1（Wilms tumor gene1，WT1）、KDM6A（lysine-specific demethylase 6A）、PHF6（plant homeodomain finger protein 6）、SH2B（Src homology 2）衔接蛋白 3（SH2B adaptor protein 3，SH2B3）、NOTCH1（Notch1 受体基因）、Runt-相关转录因子 1（Runt-related transcription factor 1，RUNX1）基因突变。4 月 23 日急性 T 淋巴细胞白血病免疫分型示：异常细胞群约占有核细胞的 98.14%，表达 CD34、CD7、CD38、CD33、CD123，少部分细胞表达 CD15，部分表达胞浆 CD3（阳性率 40.70%），弱表达 HLA-DR，符合 T 淋巴母细胞白血病。入院后紧急予白细胞单采术降白细胞，予 CP 方案预处理：环磷酰胺 200 mg/次，1 次/d，第 1～3 天用药；地塞米松 10 mg/次，1 次/d，第 1～3 天用药。再于 4 月 25 日行 VICLP 方案化疗：长春地辛 4 mg/次，1 次/d，第 1 天和第 8 天用药；伊达比星 10 mg/次，1 次/d，第 1～3 天及第 8 天用药；环磷酰胺 0.6 g/次，1 次/d，第 1 天用药；培门冬酶 3 750 U/次，1 次/d，第 5 天用药；地塞米松第 1～11 天用药 10 mg/次，1 次/d，第 12～13 天用药 7.5 mg/次，1 次/d，第 14 天用药 5 mg/次，1 次/d。同时予抗感染处理。治疗后患者发热、咳嗽、气促等症状好转。5 月 5 日复查肺部 CT 平扫（图4）示：① 双腋窝、纵隔、右肺门及心膈角多发肿大淋巴结，前上纵隔团块包绕大血管为著，较前缩小；② 右肺复张良好，右肺炎症较前减少，右侧胸腔积液较前减少；③ 右肺尖小结节，较前大致相仿；④ 右侧经外周静脉置入中心静脉导管后，上腔静脉支架后。5 月 7 日复查血常规示：白细胞计数 25.06×10⁹/L，血红蛋白 61.0 g/L，血小板计数 29×10⁹/L；白细胞手工分类：淋巴细胞 71%，幼稚细胞 29%，血小板分布少见。患者于 2019 年 5 月 8 日出院，出院至今患者未再返院行化疗。

图1 确诊前患者肺部CT像

前上纵隔包块（红箭）伴少量胸腔积液（蓝箭）

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图2 骨髓常规图像

a. 骨髓涂片（瑞士染色　×400）示骨髓有核细胞增生明显活跃，粒系、红系增生减低，原幼粒淋巴细胞占 90.5%；b. 过氧化物酶（peroxidase，POX）染色阴性（POX　×400）；c. PAS 染色阳性率 19%（PAS　×400）；d. 氯醋酸 AS-D 萘酚酯酶（Naphthal AS-D Chloroacetate，NAS-DCE）染色阴性（NAS-DCE　×400）

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图3 第 2 次就诊我院时患者肺部CT像

前上纵隔包块（红箭）伴右侧大量胸腔积液（蓝箭）、右肺部分膨胀不全

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图4 患者接受 VICLP 方案化疗和抗感染治疗后复查CT像

前上纵隔包块（红箭）较前缩小，右肺复张良好，右肺炎症、右侧胸腔积液（蓝箭）较前减少

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讨论　淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一类高度恶性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），又称前体 LBL，好发于青年男性，常表现为原发胸腺、淋巴结和结外部位受累即 T-LBL，或累及骨髓、外周血即 T 细胞 ALL（T-ALL），具有高度侵袭性。当骨髓中幼稚淋巴细胞比例>25% 时，可定义为 T-ALL。早在 2008 年世界卫生组织已将 LBL 和 ALL 定义为同一疾病^[1]。其根据细胞免疫表型可分为 T-LBL/ALL 和 B-LBL/ALL，其中 T-LBL/ALL 占所有 LBL 的 85%～90%，约占儿童 NHL 的 30%，占所有 NHL 的比例<2%^[2]，复发率高，预后差，常累及外周血、骨髓和中枢神经系统，无标准治疗方案。近年来，因高强度化疗方案的使用，T-LBL/ALL 较以往的缓解率和总体生存率有所提高。因 T-LBL/ALL 常以纵隔淋巴结肿大、胸腔积液或其他非血液系统症状为首发，在临床或病理诊断上存在着误诊和漏诊，>70% 的患者在诊断时即为Ⅲ/Ⅳ期^[3]。笔者此次报道的患者早期淋巴瘤症状不典型，最先以“前上纵隔占位”就诊于我院胸外科，后经上腔静脉造影+上腔静脉支架成形术、右侧胸腔闭式引流术、胸腔镜下胸膜活组织检查+淋巴结组织活检术、骨髓穿刺+病理活检术等一系列诊疗措施才明确诊断，诊疗经过曲折。

高白细胞急性白血病（hyperleukocyte acute leukemia，HAL）是血液内科的危急重症，HAL 是指初诊时外周血白细胞计数>100×10⁹/L 的急性白血病。HAL 病情进展迅速，常伴发白细胞淤积综合征、呼吸窘迫综合征、高黏血症、致命性脏器出血、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等，属于急性白血病中的高危、预后不良亚组^[4]。根据目前报道，成人高白细胞 ALL（hyperleukocyte ALL，HALL）发病率占白血病的 10%～30%^[5-6]，成人 HALL 的无事件生存率低，病死率、复发率高，预后差，极易出现白细胞瘀滞、DIC 及肿瘤溶解综合征等严重并发症，早期病死率高，入院后应尽早行白细胞单采术、羟基脲降白细胞等临床干预，这些都是能有效降低早期病死率的必要手段。此外，儿童 ALL 初诊时若外周血白细胞计数≥300×10⁹/L，则易出现中枢神经系统浸润，无事件生存率低，复发率高，预后不良^[7]。同样，在成人或老年急性髓系白血病中，高白细胞急性髓系白血病（hyperleukocytic acute myeloid leukemia，HAML）通常表现为进展快的骨髓衰竭，同时易并发凝血功能异常、白细胞瘀滞等严重并发症，死亡风险极高，须给予个体化的诱导化疗，进而提升生存率^[8-9]。Chen 等^[10]曾报道过一例青年男性外周血白细胞计数为 640.34×10⁹/L 的慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）患者，该患者因白细胞极高导致微循环淤滞，进而引起视网膜病变。因此，高白细胞 CML 可能具有紧急、不可逆性非血液系统器官受累的威胁。目前，高白细胞的 T-LBL/ALL 病例较为罕见，这启示临床医师面对此类疾病应尽早有效采取干预措施，减轻白细胞瘀滞症状，纠正凝血功能异常并延缓骨髓功能衰竭，进而降低早期病死率和改善预后。

克隆性免疫球蛋白（immunoglobulin，IG）和 TCR 重排常见于淋巴细胞增殖性疾病，在 T 细胞肿瘤中，TCRB（β）、TCRG（γ）的阳性率分别为 94% 和 89%，两者同时检出阳性率>98%，而 TCRD（δ）重排见于淋巴细胞增殖性疾病，是 TCRB 和 TCRG 重排的补充^[11]。当然，检测出单克隆或寡克隆重排并非就是恶性疾病，某些自身免疫性疾病、病毒感染（如 EB 病毒）、良性单克隆 γ 球蛋白血症等疾病也会出现单克隆重排，而在部分未成熟淋巴细胞性恶性肿瘤中 IG 和 TCR 基因重排存在谱系交叉，因此 IG 和 TCR 克隆性不能特异性代表各系异常。T-LBL/ALL 患者常伴 TCR 基因的克隆重排，多数 T-ALL 患者 TCRγδ 重排阳性，而在 T-LBL 中则多为 TCRαβ 重排，本例患者外周血基因重排示 TCRD 阳性，TCRβ、TCRγ 阴性。有研究发现，伴有克隆性 TCRγ 和（或）TCRδ 基因重排的 T-LBL/ALL 在化疗后很难完全缓解，即便完全缓解，在短期内也容易复发，预后差，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）或者靶向药物将是可行的治疗手段^[12]。

PICALM-MLLT10 融合基因最早称作钙调蛋白（calmodulin1，CALM）-AF10（ALL1 fused gene from chromosome 10），由 t（10；11）（p12-13；q14-21）易位产生，此易位最初用于描述弥漫性组织细胞性淋巴瘤，常见于急性 T-ALL，约占 T-ALL 患者的 7%，多提示复发和预后不良^[13]，PICALM-MLLT10 融合的成熟淋巴细胞白血病的免疫表达常为 CD5、TCRγ/δ、CD4、CD8，而未成熟的 T 淋巴细胞白血病则表达 CD13、CD33、CD34。Ben 等^[14]研究发现，PICALM-MLLT10 融合基因阳性的 T-ALL 和急性早期前体 T 淋巴细胞白血病（early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP-ALL）患者在无事件生存期和总生存期上较 PICALM-MLLT10 融合基因阴性者更短，提示 PICALM-MLLT10 融合的患者预后差。此外，MLLT10 能与 CALM、混合谱系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）等基因发生融合，MLLT10 能通过 OM-LZ（cooperation of MLL/AF10）基因序列结合组蛋白 H3 第 79 位赖氨酸（H3K79）甲基转移酶 DOT1L（disruptor of telomeric silencing 1-like），而 DOT1L 能使 H3K79 甲基化，进而上调同源盒 A（homeobox A，HOXA）等基因的表达。DOT1L 小分子抑制剂对 MLLT10 融合的小鼠模型有良好的作用，DOT1L 抑制剂 EPZ-5676 在临床Ⅰ期实验中效果显著^[15]，但 DOT1L 抑制剂无法抑制 PICALM-MLLT10 阳性的 U937 细胞增殖。由于相关研究较少，DOT1L 抑制剂的疗效与应用前景还需进一步探讨。此外，在早期高强度化疗和缓解后维持治疗期间对 PICALM-MLLT10 的微小残留病灶的监测，是评估复发和预后的标志之一，以便及时调整临床治疗方案，最大程度改善患者预后。

在大多数急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）中可见 WT1、KDM6A/UTX（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome）突变，并且已证实其具有预后不良意义。Bordin 等^[16]研究表明，WT1 基因突变在 T-ALL 和 AML 病例中发生率约为 10%，易产生耐药性，存在高复发风险，远期生存率低。KDM6A 是 X 连锁 T-ALL 的驱动基因，KDM6A 基因突变可致 AML 化疗期间产生耐药性^[17]。Li 等^[18]研究发现，在亚洲成人 T-ALL 中观察到 PHF6 突变的发生率为 27.1%，PHF6 突变仅限于 T 细胞谱系的淋巴肿瘤，有明显的种族差异性， PHF6 与 NOTCH1 同时突变的患者无事件生存期明显缩短，预后差。SH2B3 作为 Janus 激酶-信号转导和转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信号通路的负性调节因子，其突变与缺失在骨髓增殖性肿瘤、B-ALL 中提示预后不良、易复发，且易出现中枢神经系统浸润，难以获得较长的无事件生存期和总生存期^[19]。RUNX1 突变常见于髓系肿瘤，亦可见于 ETP-ALL，提示疾病进展快，临床疗效差，动态监测 RUNX1a 和 RUNX1b/c 异构体的表达水平可以作为化疗后监测微小残留病灶的有效指标，用于评估疗效、早期识别复发风险^[20]。与此同时，张弦等^[21]研究证实，对于伴有多基因突变、染色体异常的复发难治性急性白血病，西达本胺联合化疗所取得客观缓解率为 55%，完全缓解率为 37%，尤其是对于在 2 个疗程后仍未缓解的患者尽早在疗程中加入西达本胺，客观缓解率可达 80%。

综上，本文报道的 T-LBL/ALL 患者早期淋巴瘤症状不典型、进展快，历经曲折的诊治经过后明确为高度恶性的 T-LBL/ALL，且骨髓基因突变筛查结果提示存在 WT1、KDM6A、PHF6 等多个基因位点突变，综合判断该患者的预后差、易复发、总体生存率较低。此外，鉴于 T-LBL/ALL 的高度侵袭的特性，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南认为无论是Ⅰ期或Ⅳ期患者，均按 ALL 的方案治疗^[22]；对于找到合适干细胞移植供者的患者，化疗完全缓解后推荐 allo-HSCT。本例患者白细胞极高，先行白细胞单采术及预化疗，充分水化、碱化、利尿，避免直接高强度化疗可能引起的肿瘤溶解综合征，在先后行 Hyper-CVAD 方案、VICLP 方案化疗各 1 个疗程后，仍未完全缓解。

本例患者和家属因经济因素放弃 allo-HSCT 和表观遗传学靶向药物治疗，出院后嘱其定期监测血象，但患者至今未返院治疗。本例 T-LBL/ALL 伴极高白细胞、PICALM-MLLT10 融合、多基因突变极为罕见，预后极差、生存率低，且目前国际上尚无推荐治疗方案。因此，此类患者首选新药临床试验，其次，若患者伴有表观遗传学异常，高强度化疗联合表观遗传学靶向药物、桥接移植或是可行的治疗方法。

病例介绍　患者，男，33 岁，因“发现颜面部及右颈部浮肿 2 周”于 2019 年 2 月 14 日入我院（福建医科大学附属协和医院）。患者缘于入院前 2 周无明显诱因出现面部浮肿，以右侧明显，压之凹陷，伴右侧颈部浮肿，性质同上，伴少许干咳，当地医院查肺部 CT 示：① 前上纵隔不规则形软组织密度占位，纵隔多发肿大淋巴结，考虑纵隔淋巴瘤，恶性可能，建议行 CT 增强检查；② 右肺炎性感染可能；③ 右侧胸腔积液，右侧胸膜增厚。未予治疗，之后就诊于我院，门诊拟“前上纵隔占位”收治我院胸外三科，体格检查：体温 36.8℃，血压 123/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率 95 次/min，呼吸频率 21 次/min；神志清楚，精神一般，无贫血貌，颜面稍浮肿，全身皮肤无瘀点、瘀斑；左侧双锁骨上部位可触及一 3.5 cm×2.5 cm 大小肿物，无压痛，与局部组织无粘连，活动度尚可，质地较韧，余浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心律整齐，无杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及肿大；双下肢无浮肿，病理征阴性。入院后检查：2019 年 2 月 14 日 CT 胸部平扫+增强（图1）：① 纵隔、右肺门及心膈角多发肿大淋巴结，前上纵隔团块包绕大血管为著，考虑淋巴瘤？② 右肺炎症，右侧胸腔少量胸腔积液。2 月 15 日血常规示白细胞计数 74.20×10⁹/L，血红蛋白 159 g/L，血小板计数 330×10⁹/L；白细胞手工分类：分叶核中性粒细胞 10%，淋巴细胞 2%，幼稚细胞 88%，血小板分布常见。血生化示乳酸脱氢酶 714 U/L，余指标未见异常；糖链抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）121.5 U/mL。全腹彩色多普勒超声：① 右肝高回声斑（血管瘤？）；② 脾肿大；③ 前列腺增大；④ 右侧胸腔积液。于 2 月 18 日在全身麻醉下行“上腔静脉造影+上腔静脉支架成形术”，2 月 19 日行“右侧胸腔闭式引流术”，2 月 20 日在局部麻醉下行“胸腔镜下胸膜活组织检查+淋巴结组织活检术”，术中顺利，术后恢复可。于 2 月 22 日转入血液科进一步治疗，2 月 26 日行骨髓穿刺+病理活检术，3 月 1 日淋巴结、胸膜结节病理结果示：左锁骨上淋巴结、右侧胸膜结节 T 淋巴母细胞淋巴瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）。免疫组织化学结果示白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）79a、B 细胞淋巴瘤/白血病（B-cell lymphoma/leukemia，bcl）-2、CD43、CD34、CD99、CD7 阳性，CD19、CD20 示淋巴细胞阳性，CD3、CD5、CD8、CD2、CD4 示 T 淋巴细胞阳性，CD21、CD23 示淋巴滤泡树突细胞网破坏，bcl-6、CD10、细胞周期蛋白（cyclin）D1、广谱细胞角蛋白（pan cytokeratin，CKpan）、多发性骨髓瘤癌基因 1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）、碱性磷酸酶 80、B 细胞特异性激活蛋白（cell specific activator protein，PAX-5）、CD1a、CD117 阴性。原位杂交：EB 病毒编码的小 RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）阴性。骨髓常规（图2）示：急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）。骨髓病理示：髂后苏木精-伊红及碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色示急性白血病，免疫分析倾向急性 T 淋巴细胞白血病，网状纤维染色 0～1 级；免疫组织化学：CD2（−）、CD3（±）、CD5（±）、CD7（+++）、PAX-5（−）、CD99（+++）、CD34（+++）、末端脱氧核苷酸转移酶（+）、髓过氧化物酶（+）、CD117（−）、CD20（±）。骨髓流式细胞学检测示：91.0%（占全部有核细胞的比例）表达人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、CD34、CD7、CD33、CD15dim、CD38，考虑急性白血病。融合基因示：阴性或低于检测灵敏度。外周血基因重排示 T 细胞受体-delta（T cell receptor-delta，TCRD）阳性，TCRβ、TCRγ 阴性；骨髓染色体示：46，XY（8），可见 8 个正常中期核型。结合相关回报的检查结果，考虑诊断为“T-LBL/白血病（TCRD 重排）”。患者于 2019 年 3 月 6 日返院，查血常规示：白细胞计数 210.60×10⁹/L，血红蛋白 131 g/L，血小板计数 163×10⁹/L；白细胞手工分类：分叶核中性粒细胞 2%，幼稚细胞 98%，血小板分布常见。血生化：白蛋白 33.9 g/L，乳酸脱氢酶 890 U/L，余指标未见异常。男性肿瘤标志物检测示 CA125 101.89 U/mL，神经元特异性烯醇化酶 66.76 ng/mL，余指标未见异常。于 3 月 7 日予 Hyper-CVAD 方案化学治疗（化疗）：环磷酰胺 0.5 g/次，1 次/d，第 1～3 天用药；长春地辛 4 mg/次，1 次/d，第 4 天用药；地塞米松 40 mg/次，1 次/d，第 1～4 天用药；多柔比星脂质体第 4 天一次用药 20 mg，第 5 天一次用药 40 mg。住院期间合并口腔感染，予美洛西林舒巴坦抗感染，症状好转。出院后患者未遵医嘱及时返院治疗，自行口服中草药（具体不详），于 2019 年 4 月 21 日患者因“咳嗽、气促伴发热”再次就诊于我院，查血常规示：白细胞计数 575.72×10⁹/L，血红蛋白 58.0 g/L，血小板计数 37×10⁹/L；白细胞手工分类：幼稚细胞 100%，血小板分布少见。急查肝功能+生化 8 项+肾功能示：血糖 2.46 mmol/L，乳酸脱氢酶 1 285 U/L，余指标未见明显异常；血浆乳酸测定：乳酸 7.90 mmol/L；N 氨基末端脑钠肽前体 207 pg/mL。4 月 21 日肺部 CT 平扫（图3）示：① 纵隔、右肺门及心膈角多发肿大淋巴结，前上纵隔团块包绕大血管为著，较前大致相仿；② 右肺炎症较前增多，右侧胸腔积液较前增多，伴右肺部分膨胀不全。4 月 23 日白血病融合基因检测报告示：磷脂酰肌醇结合性网格蛋白装配蛋白（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein，PICALM）-MLLT10（myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia translocated to 10）阳性（提示预后不良）。基因突变检测报告示：Wilms 瘤基因 1（Wilms tumor gene1，WT1）、KDM6A（lysine-specific demethylase 6A）、PHF6（plant homeodomain finger protein 6）、SH2B（Src homology 2）衔接蛋白 3（SH2B adaptor protein 3，SH2B3）、NOTCH1（Notch1 受体基因）、Runt-相关转录因子 1（Runt-related transcription factor 1，RUNX1）基因突变。4 月 23 日急性 T 淋巴细胞白血病免疫分型示：异常细胞群约占有核细胞的 98.14%，表达 CD34、CD7、CD38、CD33、CD123，少部分细胞表达 CD15，部分表达胞浆 CD3（阳性率 40.70%），弱表达 HLA-DR，符合 T 淋巴母细胞白血病。入院后紧急予白细胞单采术降白细胞，予 CP 方案预处理：环磷酰胺 200 mg/次，1 次/d，第 1～3 天用药；地塞米松 10 mg/次，1 次/d，第 1～3 天用药。再于 4 月 25 日行 VICLP 方案化疗：长春地辛 4 mg/次，1 次/d，第 1 天和第 8 天用药；伊达比星 10 mg/次，1 次/d，第 1～3 天及第 8 天用药；环磷酰胺 0.6 g/次，1 次/d，第 1 天用药；培门冬酶 3 750 U/次，1 次/d，第 5 天用药；地塞米松第 1～11 天用药 10 mg/次，1 次/d，第 12～13 天用药 7.5 mg/次，1 次/d，第 14 天用药 5 mg/次，1 次/d。同时予抗感染处理。治疗后患者发热、咳嗽、气促等症状好转。5 月 5 日复查肺部 CT 平扫（图4）示：① 双腋窝、纵隔、右肺门及心膈角多发肿大淋巴结，前上纵隔团块包绕大血管为著，较前缩小；② 右肺复张良好，右肺炎症较前减少，右侧胸腔积液较前减少；③ 右肺尖小结节，较前大致相仿；④ 右侧经外周静脉置入中心静脉导管后，上腔静脉支架后。5 月 7 日复查血常规示：白细胞计数 25.06×10⁹/L，血红蛋白 61.0 g/L，血小板计数 29×10⁹/L；白细胞手工分类：淋巴细胞 71%，幼稚细胞 29%，血小板分布少见。患者于 2019 年 5 月 8 日出院，出院至今患者未再返院行化疗。

图1 确诊前患者肺部CT像

前上纵隔包块（红箭）伴少量胸腔积液（蓝箭）

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图2 骨髓常规图像

a. 骨髓涂片（瑞士染色　×400）示骨髓有核细胞增生明显活跃，粒系、红系增生减低，原幼粒淋巴细胞占 90.5%；b. 过氧化物酶（peroxidase，POX）染色阴性（POX　×400）；c. PAS 染色阳性率 19%（PAS　×400）；d. 氯醋酸 AS-D 萘酚酯酶（Naphthal AS-D Chloroacetate，NAS-DCE）染色阴性（NAS-DCE　×400）

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图3 第 2 次就诊我院时患者肺部CT像

前上纵隔包块（红箭）伴右侧大量胸腔积液（蓝箭）、右肺部分膨胀不全

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图4 患者接受 VICLP 方案化疗和抗感染治疗后复查CT像

前上纵隔包块（红箭）较前缩小，右肺复张良好，右肺炎症、右侧胸腔积液（蓝箭）较前减少

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讨论　淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一类高度恶性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），又称前体 LBL，好发于青年男性，常表现为原发胸腺、淋巴结和结外部位受累即 T-LBL，或累及骨髓、外周血即 T 细胞 ALL（T-ALL），具有高度侵袭性。当骨髓中幼稚淋巴细胞比例>25% 时，可定义为 T-ALL。早在 2008 年世界卫生组织已将 LBL 和 ALL 定义为同一疾病^[1]。其根据细胞免疫表型可分为 T-LBL/ALL 和 B-LBL/ALL，其中 T-LBL/ALL 占所有 LBL 的 85%～90%，约占儿童 NHL 的 30%，占所有 NHL 的比例<2%^[2]，复发率高，预后差，常累及外周血、骨髓和中枢神经系统，无标准治疗方案。近年来，因高强度化疗方案的使用，T-LBL/ALL 较以往的缓解率和总体生存率有所提高。因 T-LBL/ALL 常以纵隔淋巴结肿大、胸腔积液或其他非血液系统症状为首发，在临床或病理诊断上存在着误诊和漏诊，>70% 的患者在诊断时即为Ⅲ/Ⅳ期^[3]。笔者此次报道的患者早期淋巴瘤症状不典型，最先以“前上纵隔占位”就诊于我院胸外科，后经上腔静脉造影+上腔静脉支架成形术、右侧胸腔闭式引流术、胸腔镜下胸膜活组织检查+淋巴结组织活检术、骨髓穿刺+病理活检术等一系列诊疗措施才明确诊断，诊疗经过曲折。

高白细胞急性白血病（hyperleukocyte acute leukemia，HAL）是血液内科的危急重症，HAL 是指初诊时外周血白细胞计数>100×10⁹/L 的急性白血病。HAL 病情进展迅速，常伴发白细胞淤积综合征、呼吸窘迫综合征、高黏血症、致命性脏器出血、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等，属于急性白血病中的高危、预后不良亚组^[4]。根据目前报道，成人高白细胞 ALL（hyperleukocyte ALL，HALL）发病率占白血病的 10%～30%^[5-6]，成人 HALL 的无事件生存率低，病死率、复发率高，预后差，极易出现白细胞瘀滞、DIC 及肿瘤溶解综合征等严重并发症，早期病死率高，入院后应尽早行白细胞单采术、羟基脲降白细胞等临床干预，这些都是能有效降低早期病死率的必要手段。此外，儿童 ALL 初诊时若外周血白细胞计数≥300×10⁹/L，则易出现中枢神经系统浸润，无事件生存率低，复发率高，预后不良^[7]。同样，在成人或老年急性髓系白血病中，高白细胞急性髓系白血病（hyperleukocytic acute myeloid leukemia，HAML）通常表现为进展快的骨髓衰竭，同时易并发凝血功能异常、白细胞瘀滞等严重并发症，死亡风险极高，须给予个体化的诱导化疗，进而提升生存率^[8-9]。Chen 等^[10]曾报道过一例青年男性外周血白细胞计数为 640.34×10⁹/L 的慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）患者，该患者因白细胞极高导致微循环淤滞，进而引起视网膜病变。因此，高白细胞 CML 可能具有紧急、不可逆性非血液系统器官受累的威胁。目前，高白细胞的 T-LBL/ALL 病例较为罕见，这启示临床医师面对此类疾病应尽早有效采取干预措施，减轻白细胞瘀滞症状，纠正凝血功能异常并延缓骨髓功能衰竭，进而降低早期病死率和改善预后。

克隆性免疫球蛋白（immunoglobulin，IG）和 TCR 重排常见于淋巴细胞增殖性疾病，在 T 细胞肿瘤中，TCRB（β）、TCRG（γ）的阳性率分别为 94% 和 89%，两者同时检出阳性率>98%，而 TCRD（δ）重排见于淋巴细胞增殖性疾病，是 TCRB 和 TCRG 重排的补充^[11]。当然，检测出单克隆或寡克隆重排并非就是恶性疾病，某些自身免疫性疾病、病毒感染（如 EB 病毒）、良性单克隆 γ 球蛋白血症等疾病也会出现单克隆重排，而在部分未成熟淋巴细胞性恶性肿瘤中 IG 和 TCR 基因重排存在谱系交叉，因此 IG 和 TCR 克隆性不能特异性代表各系异常。T-LBL/ALL 患者常伴 TCR 基因的克隆重排，多数 T-ALL 患者 TCRγδ 重排阳性，而在 T-LBL 中则多为 TCRαβ 重排，本例患者外周血基因重排示 TCRD 阳性，TCRβ、TCRγ 阴性。有研究发现，伴有克隆性 TCRγ 和（或）TCRδ 基因重排的 T-LBL/ALL 在化疗后很难完全缓解，即便完全缓解，在短期内也容易复发，预后差，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）或者靶向药物将是可行的治疗手段^[12]。

PICALM-MLLT10 融合基因最早称作钙调蛋白（calmodulin1，CALM）-AF10（ALL1 fused gene from chromosome 10），由 t（10；11）（p12-13；q14-21）易位产生，此易位最初用于描述弥漫性组织细胞性淋巴瘤，常见于急性 T-ALL，约占 T-ALL 患者的 7%，多提示复发和预后不良^[13]，PICALM-MLLT10 融合的成熟淋巴细胞白血病的免疫表达常为 CD5、TCRγ/δ、CD4、CD8，而未成熟的 T 淋巴细胞白血病则表达 CD13、CD33、CD34。Ben 等^[14]研究发现，PICALM-MLLT10 融合基因阳性的 T-ALL 和急性早期前体 T 淋巴细胞白血病（early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP-ALL）患者在无事件生存期和总生存期上较 PICALM-MLLT10 融合基因阴性者更短，提示 PICALM-MLLT10 融合的患者预后差。此外，MLLT10 能与 CALM、混合谱系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）等基因发生融合，MLLT10 能通过 OM-LZ（cooperation of MLL/AF10）基因序列结合组蛋白 H3 第 79 位赖氨酸（H3K79）甲基转移酶 DOT1L（disruptor of telomeric silencing 1-like），而 DOT1L 能使 H3K79 甲基化，进而上调同源盒 A（homeobox A，HOXA）等基因的表达。DOT1L 小分子抑制剂对 MLLT10 融合的小鼠模型有良好的作用，DOT1L 抑制剂 EPZ-5676 在临床Ⅰ期实验中效果显著^[15]，但 DOT1L 抑制剂无法抑制 PICALM-MLLT10 阳性的 U937 细胞增殖。由于相关研究较少，DOT1L 抑制剂的疗效与应用前景还需进一步探讨。此外，在早期高强度化疗和缓解后维持治疗期间对 PICALM-MLLT10 的微小残留病灶的监测，是评估复发和预后的标志之一，以便及时调整临床治疗方案，最大程度改善患者预后。

在大多数急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）中可见 WT1、KDM6A/UTX（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome）突变，并且已证实其具有预后不良意义。Bordin 等^[16]研究表明，WT1 基因突变在 T-ALL 和 AML 病例中发生率约为 10%，易产生耐药性，存在高复发风险，远期生存率低。KDM6A 是 X 连锁 T-ALL 的驱动基因，KDM6A 基因突变可致 AML 化疗期间产生耐药性^[17]。Li 等^[18]研究发现，在亚洲成人 T-ALL 中观察到 PHF6 突变的发生率为 27.1%，PHF6 突变仅限于 T 细胞谱系的淋巴肿瘤，有明显的种族差异性， PHF6 与 NOTCH1 同时突变的患者无事件生存期明显缩短，预后差。SH2B3 作为 Janus 激酶-信号转导和转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信号通路的负性调节因子，其突变与缺失在骨髓增殖性肿瘤、B-ALL 中提示预后不良、易复发，且易出现中枢神经系统浸润，难以获得较长的无事件生存期和总生存期^[19]。RUNX1 突变常见于髓系肿瘤，亦可见于 ETP-ALL，提示疾病进展快，临床疗效差，动态监测 RUNX1a 和 RUNX1b/c 异构体的表达水平可以作为化疗后监测微小残留病灶的有效指标，用于评估疗效、早期识别复发风险^[20]。与此同时，张弦等^[21]研究证实，对于伴有多基因突变、染色体异常的复发难治性急性白血病，西达本胺联合化疗所取得客观缓解率为 55%，完全缓解率为 37%，尤其是对于在 2 个疗程后仍未缓解的患者尽早在疗程中加入西达本胺，客观缓解率可达 80%。

综上，本文报道的 T-LBL/ALL 患者早期淋巴瘤症状不典型、进展快，历经曲折的诊治经过后明确为高度恶性的 T-LBL/ALL，且骨髓基因突变筛查结果提示存在 WT1、KDM6A、PHF6 等多个基因位点突变，综合判断该患者的预后差、易复发、总体生存率较低。此外，鉴于 T-LBL/ALL 的高度侵袭的特性，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南认为无论是Ⅰ期或Ⅳ期患者，均按 ALL 的方案治疗^[22]；对于找到合适干细胞移植供者的患者，化疗完全缓解后推荐 allo-HSCT。本例患者白细胞极高，先行白细胞单采术及预化疗，充分水化、碱化、利尿，避免直接高强度化疗可能引起的肿瘤溶解综合征，在先后行 Hyper-CVAD 方案、VICLP 方案化疗各 1 个疗程后，仍未完全缓解。

本例患者和家属因经济因素放弃 allo-HSCT 和表观遗传学靶向药物治疗，出院后嘱其定期监测血象，但患者至今未返院治疗。本例 T-LBL/ALL 伴极高白细胞、PICALM-MLLT10 融合、多基因突变极为罕见，预后极差、生存率低，且目前国际上尚无推荐治疗方案。因此，此类患者首选新药临床试验，其次，若患者伴有表观遗传学异常，高强度化疗联合表观遗传学靶向药物、桥接移植或是可行的治疗方法。