急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）可表现为由多种原因造成的肾功能急剧下降，是影响多器官多系统的临床重症，病死率较高。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）具有血流动力学稳定、有效清除中大分子、改善炎症状态、精确控制容量负荷等多种优势，在 AKI 的救治中发挥着重要作用。受循证医学证据所限，CRRT 治疗 AKI 的开始时机和终止时机一直存在不同观点。该文从 AKI 的定义及分级、CRRT 治疗 AKI 的指征、开始时机及终止时机的选择等方面进行了综述。
引用本文： 赵宇亮, 买红霞, 付平. 连续性肾脏替代治疗应用于急性肾损伤的时机选择. 华西医学, 2018, 33(7): 806-809. doi: 10.7507/1002-0179.201806152 复制
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）可表现为由多种原因造成的肾功能急剧下降，是影响多器官多系统的临床重症。按照 AKI 的“风险-损伤-衰竭-失功-终末期肾病”（risk，injury，failure，loss，end-stage renal disease，RIFLE）定义[1]，约 8% 的住院患者、超过 50% 的危重病患者合并有 AKI[2-3]，而罹患 AKI 并需要透析干预者占所有危重病患者的 5%，其病死率为 30%～60%[4-5]。随着医疗技术的进步，容量管理、内环境监控、器官支持的水平不断提高，然而 AKI 的病死率仍然居高不下，促使我们不断优化 AKI 的治疗理念和治疗策略[6]。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是指一组体外血液净化技术，是所有连续、缓慢清除水分和溶质治疗方式的总称，治疗时间为每天 24 h 或接近 24 h。相对于普通透析，CRRT 具有血流动力学稳定、有效清除中大分子、改善炎症状态、精确控制容量负荷等多种优势，在 AKI 的救治中发挥着重要作用[7]。由于 AKI 病因和临床症候的异质性，受循证医学证据所限，CRRT 治疗 AKI 的开始时机和终止时机一直存在不同观点。本文结合现有的文献资料，对 CRRT 治疗 AKI 的时机选择进行综述。
1 AKI 的定义及分级
2012 年，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving the Global Outcome，KDIGO）发布了《KDIGO 急性肾损伤临床实践指南》[8]，在既往 REFLE 标准和急性肾损伤协作网标准（AKIN 标准）基础上，提出全面和统一的 AKI 定义。该指南在 AKI 的定义上兼顾了实验室指标（血肌酐）和临床指标（尿量），并同时考虑了血肌酐的相对水平和绝对水平。根据 KDIGO 指南，AKI 被定义为：48 h 内血肌酐上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L），或者 7 d 内血肌酐升至≥1.5 倍基线值，或者连续 6 h 尿量<0.5 mL/（kg·h）。
AKI 分级对于诊疗和预后有积极意义。由于肾小球滤过率只能估算，而血肌酐值和尿量则能够准确测量，因此 KDIGO 指南在 AKI 的分级中采用血肌酐和尿量作为评价指标。如果肌酐和尿量的分级不一致，应采纳较高（较重）的等级[9]。AKI 的分级标准见参考文献[8]。
2 CRRT 治疗 AKI 的临床指征
CRRT 不仅具有肾脏替代治疗的作用，也具有支持稳定内环境的作用，因此其临床指征包括 2 个方面：当肾脏暂时失去功能（AKI），丧失排泄体内代谢废物和调节酸碱电解质平衡的功能，需要使用 CRRT 进行替代肾功能；当机体出现多脏器功能衰竭、严重感染、毒素蓄积等，需要 CRRT 确保内环境的稳定[7]。CRRT 治疗 AKI 的临床指征包括：① AKI 伴水电解质及酸碱紊乱；② AKI 伴心功能不全；③ AKI 伴肺水肿；④ AKI 伴颅内压升高或脑水肿；⑤ AKI 伴血流动力学不稳定；⑥ AKI 伴高分解代谢；⑦ 老年人 AKI；⑧ 复杂性 AKI。CRRT 治疗内环境失衡的临床指征包括：① 严重的酸碱电解质紊乱；② 全身性炎症反应综合征或脓毒血症；③ 药物或毒物中毒；④ 肿瘤溶解综合征；⑤ 多器官功能障碍（重症急性坏死性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、心力衰竭等）；⑥ 热射病；⑦ 挤压综合征；⑧ 严重烧伤；⑨ 乳酸酸中毒。CRRT 作为一种器官替代治疗手段，早已经超出了 AKI 时替代肾脏功能的范畴。随着 CRRT 所衍生出的各种杂合血液净化模式的出现，CRRT 已成为抢救重症患者不可或缺的治疗手段之一。
3 CRRT 治疗 AKI 的开始时机
随着 AKI 概念的普及，AKI 早期识别率逐渐升高。CRRT 介入 AKI 的开始时机，成为学界争论的焦点。早期开始 CRRT 有助于早期稳定患者内环境，但反映到患者肾脏恢复和存活率等硬终点指标上的获益目前仍有争议，且治疗花费的增加无疑是需要考虑的因素。目前常以患者出现容量过载或者溶质失衡（氮质血症、高钾血症、严重酸中毒等）作为开始肾脏替代治疗的指征；在无上述指征时，医生倾向于延后启动 CRRT。显然，保守的策略固然稳妥，但可能贻误早期治疗；过早启动 CRRT 则有过度治疗之嫌[6]。有鉴于此，2012 年 KDIGO-AKI 指南认为，当 AKI 患者出现危及生命的水盐酸碱失衡时，应该开始肾脏替代治疗。在决策时，不应拘泥于确切的血尿素氮或血肌酐值，而应该对指标的变化趋势作出预判[8]。
早在 2002 年，一篇比较早期和晚期 CRRT 干预治疗 AKI 的随机对照试验研究指出，在顽固性少尿 AKI 患者中早期开始（入组 7 h）CRRT 与晚期开始（入组 32 h）CRRT 在病死率以及肾功能恢复方面无差别[10]。2015 年 Combes 等[11]亦报道：对于心脏术后休克合并重症 AKI 患者，早期开始 CRRT 相较于晚期不能降低 30 d 病死率。相反，我们一项探讨 CRRT 介入时机与重症 AKI 患者预后的关系的研究则发现：早期进行 CRRT 治疗能明显降低重症 AKI 患者住院病死率，改善肾功能[12]。2016 年 Wierstra 等[13]发表的一项纳入 36 项临床研究的 Meta 分析认为早期开始肾脏替代治疗不能改善 AKI 患者存活率及缩短住院时间。近年，2 项大规模的随机对照试验研究针对该问题得出了迥然不同的结论。2016 年 AKIKI 研究小组发表于《新英格兰医学杂志》的研究论文提出早期和晚期行肾脏替代治疗对于重症 AKI 患者的病死率影响无差异[14]。同在 2016 年另一项发表于《美国医学会杂志》的 ELAIN 研究则发现早期性肾脏替代治疗能够减少 90 d 病死率[15]。由于 AKIKI 研究和 ELAIN 研究在患者群体、肾脏损伤程度、肾外器官受累及程度、CRRT 模式等方面的差异，上述两项研究无法就 CRRT 治疗 AKI 的时机得出一致结论[16]。2017 年纳入 9 篇随机对照试验研究的 Meta 分析显示，与晚期行肾脏替代治疗相比，早期开始治疗并不能改善重症 AKI 患者预后，但亚组分析则显示对于外科手术术后的患者早期行 CRRT 治疗能够降低住院期间病死率[17]。
需要注意的是，启动 CRRT 时机的“早”和“晚”，通常有不同评价标准，例如基于时间的标准（如进入重症监护病房的时间、诊断 AKI 的时间）、基于临床指标的标准（如尿量、肌酐）、基于 AKI 分期的标准。不同标准对于指导 CRRT 治疗 AKI 的价值不尽相同。如 Perez-Fernandez 等[18]认为，使用基于尿量的标准来决定启动 CRRT 的时机会降低 AKI 患者的存活率。除上述研究外，一些正在进行的临床试验也将为我们带来新的启示，如 STARRT-AKI（Standard Versus Accelerated Initiation of Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury）研究拟纳入来自全球 60 多个中心的患者，该研究以 KDIGO AKI 2 级或达到“特定临床标准”作为启动 CRRT 早或晚的分界点[19]。尽管早期启动 CRRT 的获益尚未完全被证实，令人欣慰的是目前的研究都认为早期 CRRT 不会恶化患者预后或导致严重不良事件，在重症监护病房中早期实施 CRRT 是相对安全的。
4 CRRT 治疗 AKI 的终止时机
终止 CRRT 是治疗 AKI 的另一个关键步骤。2012 年 KDIGO 指南对此语焉不详，认为当患者肾功能已经恢复，或与治疗期待不符时，应该停止肾脏替代治疗[8]，说明目前能明确帮助临床医师决策的证据较为缺乏。此外，指南认为使用利尿剂无助于加速肾脏恢复或降低 CRRT 的治疗强度。临床上多以肾功能恢复或出现明确的恢复趋势、尿量逐渐增加、在不使用血管活性药物时血流动力学稳定等为 CRRT 的终止治疗时机。有学者认为，过度延长 CRRT 治疗时间反而可能延缓肾功能恢复，其机制可能和肾脏低灌注、促小管修复的生长因子被清除等有关[20]。
关注 CRRT 终止时机的研究相对较少。在一项纳入 304 例术后 AKI 患者的病例对照研究中，停止透析后再次开始透析的危险因素包括透析的总时间、较高的序贯器官衰竭评分、停透第 1 天少尿、年龄超过 65 岁[21]。在一项前瞻性观察性研究的后效研究中，529 例 AKI 患者 CRRT 至少成功停机 7 d 的预测因素是停机前 24 h 的尿量[22]。观察性的 BEST Kidney 研究报道每天小便量 400 mL（不使用利尿剂）是成功停止透析的较好预测指标，其灵敏度、特异度分别达到 46.5%、80.9%；而使用利尿剂时 24 h 尿量 2 330 mL 则是恰当的停透指标，其阳性预测值达到 87.9%[21]。在 AKIKI 研究中，终止透析的指征是 24 h 尿量超过 500 mL（无利尿剂）和 2 000 mL（使用利尿剂），或者血肌酐自行下降[14]。ELAIN 研究的停透标准为 24 h 尿量超过 400 mL（无利尿剂）和 2 100 mL（使用利尿剂）[15]。
一项纳入 60 例患者的回顾性单中心队列研究认为，24 h 尿素氮排泄率>1.35 mmol/kg 是停透的最佳预测指标，其受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积高达 0.96[23]。Froehlich 等[24]开展的一项前瞻性研究发现终止 CRRT 前 12 h 测定的 2 h 肌酐清除率（2h-CrCl）是预测成功停机的指标［比值比=1.108，95% 置信区间（1.05，1.17）/血肌酐清除率每 1 mL/min 增量，P<0.001］，其灵敏度、特异度、阳性预测值分别为 75.5%、84.4% 和 88.8%。此外 ATN 研究也将 2h-CrCl 作为终止透析的指标之一[25]。Viallet 等[26]的研究则发现停止透析后 1 d 的 24 h 尿肌酐是成功停机的预测因子，ROC 曲线下面积为 0.86［95% 置信区间（0.75，0.97）］。24 h 尿肌酐达到 5.2 mmoL 时 84% 的患者可成功终止肾脏替代治疗，且利尿剂的使用并不影响 24 h 尿肌酐。
5 结语
选择恰当的时机实施 CRRT 对治疗 AKI 至关重要，但现有临床证据仍较为缺乏，尚不足以提供确切的结论。ELAIN 研究和 AKIKI 研究虽然提供了新的证据，但临床实践仍然更多依靠各医疗机构自己的经验和策略。国际急性透析质量倡议组织也认为 CRRT 开始、维持、终止的时机应该个体化，并充分考虑医疗资源的供需关系[27]。今后需要更多高质量的研究，如正在实施的 STARRT-AKI 研究，对 CRRT 治疗 AKI 的时机提供具体的建议。
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）可表现为由多种原因造成的肾功能急剧下降，是影响多器官多系统的临床重症。按照 AKI 的“风险-损伤-衰竭-失功-终末期肾病”（risk，injury，failure，loss，end-stage renal disease，RIFLE）定义[1]，约 8% 的住院患者、超过 50% 的危重病患者合并有 AKI[2-3]，而罹患 AKI 并需要透析干预者占所有危重病患者的 5%，其病死率为 30%～60%[4-5]。随着医疗技术的进步，容量管理、内环境监控、器官支持的水平不断提高，然而 AKI 的病死率仍然居高不下，促使我们不断优化 AKI 的治疗理念和治疗策略[6]。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是指一组体外血液净化技术，是所有连续、缓慢清除水分和溶质治疗方式的总称，治疗时间为每天 24 h 或接近 24 h。相对于普通透析，CRRT 具有血流动力学稳定、有效清除中大分子、改善炎症状态、精确控制容量负荷等多种优势，在 AKI 的救治中发挥着重要作用[7]。由于 AKI 病因和临床症候的异质性，受循证医学证据所限，CRRT 治疗 AKI 的开始时机和终止时机一直存在不同观点。本文结合现有的文献资料，对 CRRT 治疗 AKI 的时机选择进行综述。
1 AKI 的定义及分级
2012 年，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving the Global Outcome，KDIGO）发布了《KDIGO 急性肾损伤临床实践指南》[8]，在既往 REFLE 标准和急性肾损伤协作网标准（AKIN 标准）基础上，提出全面和统一的 AKI 定义。该指南在 AKI 的定义上兼顾了实验室指标（血肌酐）和临床指标（尿量），并同时考虑了血肌酐的相对水平和绝对水平。根据 KDIGO 指南，AKI 被定义为：48 h 内血肌酐上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L），或者 7 d 内血肌酐升至≥1.5 倍基线值，或者连续 6 h 尿量<0.5 mL/（kg·h）。
AKI 分级对于诊疗和预后有积极意义。由于肾小球滤过率只能估算，而血肌酐值和尿量则能够准确测量，因此 KDIGO 指南在 AKI 的分级中采用血肌酐和尿量作为评价指标。如果肌酐和尿量的分级不一致，应采纳较高（较重）的等级[9]。AKI 的分级标准见参考文献[8]。
2 CRRT 治疗 AKI 的临床指征
CRRT 不仅具有肾脏替代治疗的作用，也具有支持稳定内环境的作用，因此其临床指征包括 2 个方面：当肾脏暂时失去功能（AKI），丧失排泄体内代谢废物和调节酸碱电解质平衡的功能，需要使用 CRRT 进行替代肾功能；当机体出现多脏器功能衰竭、严重感染、毒素蓄积等，需要 CRRT 确保内环境的稳定[7]。CRRT 治疗 AKI 的临床指征包括：① AKI 伴水电解质及酸碱紊乱；② AKI 伴心功能不全；③ AKI 伴肺水肿；④ AKI 伴颅内压升高或脑水肿；⑤ AKI 伴血流动力学不稳定；⑥ AKI 伴高分解代谢；⑦ 老年人 AKI；⑧ 复杂性 AKI。CRRT 治疗内环境失衡的临床指征包括：① 严重的酸碱电解质紊乱；② 全身性炎症反应综合征或脓毒血症；③ 药物或毒物中毒；④ 肿瘤溶解综合征；⑤ 多器官功能障碍（重症急性坏死性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、心力衰竭等）；⑥ 热射病；⑦ 挤压综合征；⑧ 严重烧伤；⑨ 乳酸酸中毒。CRRT 作为一种器官替代治疗手段，早已经超出了 AKI 时替代肾脏功能的范畴。随着 CRRT 所衍生出的各种杂合血液净化模式的出现，CRRT 已成为抢救重症患者不可或缺的治疗手段之一。
3 CRRT 治疗 AKI 的开始时机
随着 AKI 概念的普及，AKI 早期识别率逐渐升高。CRRT 介入 AKI 的开始时机，成为学界争论的焦点。早期开始 CRRT 有助于早期稳定患者内环境，但反映到患者肾脏恢复和存活率等硬终点指标上的获益目前仍有争议，且治疗花费的增加无疑是需要考虑的因素。目前常以患者出现容量过载或者溶质失衡（氮质血症、高钾血症、严重酸中毒等）作为开始肾脏替代治疗的指征；在无上述指征时，医生倾向于延后启动 CRRT。显然，保守的策略固然稳妥，但可能贻误早期治疗；过早启动 CRRT 则有过度治疗之嫌[6]。有鉴于此，2012 年 KDIGO-AKI 指南认为，当 AKI 患者出现危及生命的水盐酸碱失衡时，应该开始肾脏替代治疗。在决策时，不应拘泥于确切的血尿素氮或血肌酐值，而应该对指标的变化趋势作出预判[8]。
早在 2002 年，一篇比较早期和晚期 CRRT 干预治疗 AKI 的随机对照试验研究指出，在顽固性少尿 AKI 患者中早期开始（入组 7 h）CRRT 与晚期开始（入组 32 h）CRRT 在病死率以及肾功能恢复方面无差别[10]。2015 年 Combes 等[11]亦报道：对于心脏术后休克合并重症 AKI 患者，早期开始 CRRT 相较于晚期不能降低 30 d 病死率。相反，我们一项探讨 CRRT 介入时机与重症 AKI 患者预后的关系的研究则发现：早期进行 CRRT 治疗能明显降低重症 AKI 患者住院病死率，改善肾功能[12]。2016 年 Wierstra 等[13]发表的一项纳入 36 项临床研究的 Meta 分析认为早期开始肾脏替代治疗不能改善 AKI 患者存活率及缩短住院时间。近年，2 项大规模的随机对照试验研究针对该问题得出了迥然不同的结论。2016 年 AKIKI 研究小组发表于《新英格兰医学杂志》的研究论文提出早期和晚期行肾脏替代治疗对于重症 AKI 患者的病死率影响无差异[14]。同在 2016 年另一项发表于《美国医学会杂志》的 ELAIN 研究则发现早期性肾脏替代治疗能够减少 90 d 病死率[15]。由于 AKIKI 研究和 ELAIN 研究在患者群体、肾脏损伤程度、肾外器官受累及程度、CRRT 模式等方面的差异，上述两项研究无法就 CRRT 治疗 AKI 的时机得出一致结论[16]。2017 年纳入 9 篇随机对照试验研究的 Meta 分析显示，与晚期行肾脏替代治疗相比，早期开始治疗并不能改善重症 AKI 患者预后，但亚组分析则显示对于外科手术术后的患者早期行 CRRT 治疗能够降低住院期间病死率[17]。
需要注意的是，启动 CRRT 时机的“早”和“晚”，通常有不同评价标准，例如基于时间的标准（如进入重症监护病房的时间、诊断 AKI 的时间）、基于临床指标的标准（如尿量、肌酐）、基于 AKI 分期的标准。不同标准对于指导 CRRT 治疗 AKI 的价值不尽相同。如 Perez-Fernandez 等[18]认为，使用基于尿量的标准来决定启动 CRRT 的时机会降低 AKI 患者的存活率。除上述研究外，一些正在进行的临床试验也将为我们带来新的启示，如 STARRT-AKI（Standard Versus Accelerated Initiation of Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury）研究拟纳入来自全球 60 多个中心的患者，该研究以 KDIGO AKI 2 级或达到“特定临床标准”作为启动 CRRT 早或晚的分界点[19]。尽管早期启动 CRRT 的获益尚未完全被证实，令人欣慰的是目前的研究都认为早期 CRRT 不会恶化患者预后或导致严重不良事件，在重症监护病房中早期实施 CRRT 是相对安全的。
4 CRRT 治疗 AKI 的终止时机
终止 CRRT 是治疗 AKI 的另一个关键步骤。2012 年 KDIGO 指南对此语焉不详，认为当患者肾功能已经恢复，或与治疗期待不符时，应该停止肾脏替代治疗[8]，说明目前能明确帮助临床医师决策的证据较为缺乏。此外，指南认为使用利尿剂无助于加速肾脏恢复或降低 CRRT 的治疗强度。临床上多以肾功能恢复或出现明确的恢复趋势、尿量逐渐增加、在不使用血管活性药物时血流动力学稳定等为 CRRT 的终止治疗时机。有学者认为，过度延长 CRRT 治疗时间反而可能延缓肾功能恢复，其机制可能和肾脏低灌注、促小管修复的生长因子被清除等有关[20]。
关注 CRRT 终止时机的研究相对较少。在一项纳入 304 例术后 AKI 患者的病例对照研究中，停止透析后再次开始透析的危险因素包括透析的总时间、较高的序贯器官衰竭评分、停透第 1 天少尿、年龄超过 65 岁[21]。在一项前瞻性观察性研究的后效研究中，529 例 AKI 患者 CRRT 至少成功停机 7 d 的预测因素是停机前 24 h 的尿量[22]。观察性的 BEST Kidney 研究报道每天小便量 400 mL（不使用利尿剂）是成功停止透析的较好预测指标，其灵敏度、特异度分别达到 46.5%、80.9%；而使用利尿剂时 24 h 尿量 2 330 mL 则是恰当的停透指标，其阳性预测值达到 87.9%[21]。在 AKIKI 研究中，终止透析的指征是 24 h 尿量超过 500 mL（无利尿剂）和 2 000 mL（使用利尿剂），或者血肌酐自行下降[14]。ELAIN 研究的停透标准为 24 h 尿量超过 400 mL（无利尿剂）和 2 100 mL（使用利尿剂）[15]。
一项纳入 60 例患者的回顾性单中心队列研究认为，24 h 尿素氮排泄率>1.35 mmol/kg 是停透的最佳预测指标，其受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积高达 0.96[23]。Froehlich 等[24]开展的一项前瞻性研究发现终止 CRRT 前 12 h 测定的 2 h 肌酐清除率（2h-CrCl）是预测成功停机的指标［比值比=1.108，95% 置信区间（1.05，1.17）/血肌酐清除率每 1 mL/min 增量，P<0.001］，其灵敏度、特异度、阳性预测值分别为 75.5%、84.4% 和 88.8%。此外 ATN 研究也将 2h-CrCl 作为终止透析的指标之一[25]。Viallet 等[26]的研究则发现停止透析后 1 d 的 24 h 尿肌酐是成功停机的预测因子，ROC 曲线下面积为 0.86［95% 置信区间（0.75，0.97）］。24 h 尿肌酐达到 5.2 mmoL 时 84% 的患者可成功终止肾脏替代治疗，且利尿剂的使用并不影响 24 h 尿肌酐。
5 结语
选择恰当的时机实施 CRRT 对治疗 AKI 至关重要，但现有临床证据仍较为缺乏，尚不足以提供确切的结论。ELAIN 研究和 AKIKI 研究虽然提供了新的证据，但临床实践仍然更多依靠各医疗机构自己的经验和策略。国际急性透析质量倡议组织也认为 CRRT 开始、维持、终止的时机应该个体化，并充分考虑医疗资源的供需关系[27]。今后需要更多高质量的研究，如正在实施的 STARRT-AKI 研究，对 CRRT 治疗 AKI 的时机提供具体的建议。