引用本文： 吴琴, 雷学忠, 韦秀甜, 王聪, 李珍珍. 自身抗体对慢性丙型病毒性肝炎疗效及安全性的影响. 华西医学, 2016, 31(8): 1363-1366. doi: 10.7507/1002-0179.201600372 复制
自身抗体是机体B淋巴细胞经成熟分化为浆细胞后，产生针对自身成分的抗体总称。研究表明慢性丙型肝炎（慢丙肝）病毒（HCV）感染患者体内常能检测出多种自身抗体。目前普遍认为HCV蛋白可能和人体某些自身抗原有相似的序列片段，导致交叉免疫反应产生了自身抗体, 但其机制及意义尚未完全阐明[1-2]。部分研究认为干扰素联合利巴韦林疗效在自身抗体阳性与阴性患者中并无差别[3-4]；相反，有研究则认为自身抗体阳性可导致抗病毒疗效不佳及长期预后不良[5-6]。鉴于慢丙肝在我国乃至全球的高发病率、临床实践中丙肝与自身免疫现象共存的普遍性、自身抗体对抗病毒疗效影响的争议性，探索自身抗体与丙肝的关联特点有其潜在的临床意义。此外，进一步探讨聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα）联合利巴韦林在自身抗体阳性患者中应用的安全性，可为临床工作提供有价值的线索。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入2012年2月－2014年1月于四川大学华西医院门诊就诊的106例慢丙肝患者，均为汉族，诊断符合《中国丙型病毒性肝炎医院感染防控指南》[7]，血清抗-HCV阳性且时间超过6个月，血清HCV RNA阳性，HCV基因型为Ⅰ型，接受Peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗。排除标准：肝硬化、肝细胞癌、共感染乙型肝炎病毒等其他病毒，自身免疫疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白塞病）、药物依赖者、妊娠患者、哺乳期患者。根据自身抗体检测情况分为自身抗体阳性组和阴性组。
1.2 研究方法
入组患者均完成基线检测：血常规、肝肾糖脂酶、甲状腺功能、自身免疫抗体、HCV抗体、病毒载量（HCV-RNA）水平、HCV基因分型。纳入患者均接受Peg-IFNα-2a（商品名：派罗欣，上海罗氏制药有限公司）180μg，1次/周，联合利巴韦林（四川美大康药业有限公司）800～1 200 mg/d（患者体质量≤65 kg则800 mg/d；65 kg＜患者体质量＜75 kg则1 000 mg/d；患者体质量≥75 kg则1 200 mg/d）治疗，疗程共48周。疗程中第4、12、24、36、48周监测HCV-RNA水平、血常规、肝肾功能、免疫功能、甲状腺功能，并记录患者对药物的反应。治疗结束后第4、12、24周监测HCV-RNA水平。
1.3 抗病毒应答类型
①早期复发：患者停止治疗（48周）时病毒转阴，但在其后6个月随访期间检测病毒阳性；②快速病毒学应答（RVR）：抗病毒治疗4周检测病毒为阴性；③早期病毒学应答（EVR）：治疗第12周病毒较治疗前下降＞2 log10；④无应答：抗病毒治疗12周检测病毒载量较治疗前下降＜2 log10或治疗24周检测病毒仍为阳性；⑤持续病毒学应答（SVR）：抗病毒治疗结束后6个月内持续检测病毒均为阴性。
1.4 实验室检查
血常规检查采用全自动血液分析仪；肝功能、肾功能检测采用全自动生物化学分析仪；血清抗-HCV检测采用酶联免疫吸附法（试剂由德国罗氏公司提供）；HCV RNA载量采用实时荧光定量聚合酶链反应法（Ampliprep，Taqman；美国Cetus公司）；HCV基因测序分型使用反向杂交法（INNO-LiPA；比利时Innogenetics公司）；自身免疫抗体检测采用间接免疫荧光或酶联免疫吸附法，检测试剂由欧蒙医学实验诊断有限公司提供。
1.5 统计学方法
使用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差表示，两组间的比较采用两独立样本t检验，三组间比较采用单因素方差分析；计数资料用例数和（或）百分比表示，采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 性别及年龄分布
106例慢丙肝患者中，男48例，女58例；年龄18～69岁，平均（44.51±113.37）岁。自身抗体阳性组33例，男13例，女20例；年龄18～69岁，平均（43.55±13.67）岁。自身抗体阴性组73例，男35例，女38例；年龄19～67岁，平均（44.95±13.31）岁。两组患者的性别及年龄分布比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.2 自身抗体检出情况
106患者中，共有33例患者检测出自身抗体阳性，占总数的31.1%。其中抗核抗体（ANA）阳性24例（72.7%），抗线粒体抗体阳性（AMA）2例（6.1%），抗平滑肌抗体（SMA）阳性1例（3.0%），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性1例（3.0%），ANA合并抗环瓜氨酸多肽抗体（CCP）阳性1例（3.0%），ANA合并AMA阳性1例（3.0%），SMA合并抗核糖体抗体（Rib）阳性1例（3.0%），ANA合并抗抗双链DNA抗体（dsDNA）阳性1例（3.0%），甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）阳性1例（3.0%）。
2.3 两组患者各检测指标比较
比较两组患者生物化学指标[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素]、促甲状腺激素（TSH）、HCV-RNA，差异无统计学意义（P > 0.05）。自身抗体阳性组血红蛋白水平低于自身抗体阴性组，差异有统计学意义（P=0.018）。见表 1。
表1
两组患者各检测指标比较（2.4 两组患者治疗应答情况比较
106例患者中，获得SVR共82例，SVR的总获得率为77.4%；获得RVR 56例（52.8%），获得EVR 98例（92.5%）；抗病毒治疗无应答8例（7.5%）。两组患者的RVR、EVR及SVR获得率比较差别均无统计学意义（P值均＞0.05）。见表 2。
表2
两组患者抗病毒应答情况比较[例（%）]
2.5 不良反应
本研究中慢丙肝基因Ⅰ型患者接受Peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗常见的不良反应为疲劳、体质量下降、脱发和发热，两组患者比较差异无统计学意义（P值均＞0.05）。见表 3。所有不良反应较轻，在未行任何干预的情况下2～3周症状消失。患者出现不同程度的食欲减退和骨髓抑制，通过适当调整药物剂量及对症处理患者均能坚持治疗。
表3
两组患者的常见不良反应比较[例（%）]
3 讨论
近年不断有HCV合并自身抗体阳性的报道及其意义的探讨，查阅既往文献，国内外报道HCV感染患者自身抗体检出率不一，在抗病毒治疗中所起的作用仍有较大争议[8-10]。有研究报道ANA及SMA在慢丙肝患者中的检出率为4%～66%[11-14]。本研究表明，HCV患者至少有一项自身抗体阳性所占比例为31.1%，且检测证实患者血清中存在多种自身抗体、检出率高。慢丙肝患者中自身抗体阳性率显著高于普通人，可能是HCV感染机体的同时，通过多种途径损害自身免疫系统，对机体的免疫耐受削弱或破坏，诱导产生自身免疫反应[15]。
Yee等[3]认为中年患者及女性出现自身抗体阳性几率更高。本研究中HCV感染患者自身抗体阳性与性别、年龄、ALT、AST、总胆红素、甲状腺功能、HCV-RNA无相关性，可能原因是HCV刺激免疫系统导致免疫紊乱，但这本身并不等同于自身免疫性疾病。本研究发现自身抗体阳性组血红蛋白水平低于阴性组，在以往报道中并不常见。一方面既往研究中报道自身抗体与血常规指标相关性文章较少，另一方面可能与研究对象的选取与检测局限性有一定关系。李新华等[16]研究认为慢丙肝合并血清自身抗体阳性患者干扰素应答率高于阴性组（66.7%比40.7%，P < 0.05）。我们的研究结果显示自身抗体阳性组与阴性组的RVR、EVR及SVR获得率无明显差异，与Hsieh等[17]对138例HCV基因Ⅰ型患者的研究结果相一致。原因可能为HCV基因型在研究起点中的差异对干扰素疗效造成了影响。此外，在丙肝合并自身抗体阳性的治疗中，有报道表明干扰素可能诱发或加重自身免疫[18]。本研究中所有入组患者接受了Peg-IFNα-2a联合利巴韦林抗病毒治疗，常见的不良反应为疲劳、体质量下降、脱发和发热，但均为较轻和短暂，未发现自身抗体阳性HCV感染者AST显著升高及发展为严重全身性自身免疫病。提示丙肝患者自身抗体阳性也并非干扰素使用禁忌。
总之，我们的研究结果表明，慢丙肝合并自身免疫抗体阳性患者接受Peg-IFNα联合利巴韦林治疗是安全的；目前尚无证据表明自身抗体阳性影响抗病毒治疗的反应。由于机体免疫系统的调控作用十分复杂，自身免疫抗体阳性在丙肝抗病毒治疗中的真正作用还需进一步扩大样本量以及长期随访确定。
自身抗体是机体B淋巴细胞经成熟分化为浆细胞后，产生针对自身成分的抗体总称。研究表明慢性丙型肝炎（慢丙肝）病毒（HCV）感染患者体内常能检测出多种自身抗体。目前普遍认为HCV蛋白可能和人体某些自身抗原有相似的序列片段，导致交叉免疫反应产生了自身抗体, 但其机制及意义尚未完全阐明[1-2]。部分研究认为干扰素联合利巴韦林疗效在自身抗体阳性与阴性患者中并无差别[3-4]；相反，有研究则认为自身抗体阳性可导致抗病毒疗效不佳及长期预后不良[5-6]。鉴于慢丙肝在我国乃至全球的高发病率、临床实践中丙肝与自身免疫现象共存的普遍性、自身抗体对抗病毒疗效影响的争议性，探索自身抗体与丙肝的关联特点有其潜在的临床意义。此外，进一步探讨聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα）联合利巴韦林在自身抗体阳性患者中应用的安全性，可为临床工作提供有价值的线索。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入2012年2月－2014年1月于四川大学华西医院门诊就诊的106例慢丙肝患者，均为汉族，诊断符合《中国丙型病毒性肝炎医院感染防控指南》[7]，血清抗-HCV阳性且时间超过6个月，血清HCV RNA阳性，HCV基因型为Ⅰ型，接受Peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗。排除标准：肝硬化、肝细胞癌、共感染乙型肝炎病毒等其他病毒，自身免疫疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白塞病）、药物依赖者、妊娠患者、哺乳期患者。根据自身抗体检测情况分为自身抗体阳性组和阴性组。
1.2 研究方法
入组患者均完成基线检测：血常规、肝肾糖脂酶、甲状腺功能、自身免疫抗体、HCV抗体、病毒载量（HCV-RNA）水平、HCV基因分型。纳入患者均接受Peg-IFNα-2a（商品名：派罗欣，上海罗氏制药有限公司）180μg，1次/周，联合利巴韦林（四川美大康药业有限公司）800～1 200 mg/d（患者体质量≤65 kg则800 mg/d；65 kg＜患者体质量＜75 kg则1 000 mg/d；患者体质量≥75 kg则1 200 mg/d）治疗，疗程共48周。疗程中第4、12、24、36、48周监测HCV-RNA水平、血常规、肝肾功能、免疫功能、甲状腺功能，并记录患者对药物的反应。治疗结束后第4、12、24周监测HCV-RNA水平。
1.3 抗病毒应答类型
①早期复发：患者停止治疗（48周）时病毒转阴，但在其后6个月随访期间检测病毒阳性；②快速病毒学应答（RVR）：抗病毒治疗4周检测病毒为阴性；③早期病毒学应答（EVR）：治疗第12周病毒较治疗前下降＞2 log10；④无应答：抗病毒治疗12周检测病毒载量较治疗前下降＜2 log10或治疗24周检测病毒仍为阳性；⑤持续病毒学应答（SVR）：抗病毒治疗结束后6个月内持续检测病毒均为阴性。
1.4 实验室检查
血常规检查采用全自动血液分析仪；肝功能、肾功能检测采用全自动生物化学分析仪；血清抗-HCV检测采用酶联免疫吸附法（试剂由德国罗氏公司提供）；HCV RNA载量采用实时荧光定量聚合酶链反应法（Ampliprep，Taqman；美国Cetus公司）；HCV基因测序分型使用反向杂交法（INNO-LiPA；比利时Innogenetics公司）；自身免疫抗体检测采用间接免疫荧光或酶联免疫吸附法，检测试剂由欧蒙医学实验诊断有限公司提供。
1.5 统计学方法
使用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差表示，两组间的比较采用两独立样本t检验，三组间比较采用单因素方差分析；计数资料用例数和（或）百分比表示，采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 性别及年龄分布
106例慢丙肝患者中，男48例，女58例；年龄18～69岁，平均（44.51±113.37）岁。自身抗体阳性组33例，男13例，女20例；年龄18～69岁，平均（43.55±13.67）岁。自身抗体阴性组73例，男35例，女38例；年龄19～67岁，平均（44.95±13.31）岁。两组患者的性别及年龄分布比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.2 自身抗体检出情况
106患者中，共有33例患者检测出自身抗体阳性，占总数的31.1%。其中抗核抗体（ANA）阳性24例（72.7%），抗线粒体抗体阳性（AMA）2例（6.1%），抗平滑肌抗体（SMA）阳性1例（3.0%），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性1例（3.0%），ANA合并抗环瓜氨酸多肽抗体（CCP）阳性1例（3.0%），ANA合并AMA阳性1例（3.0%），SMA合并抗核糖体抗体（Rib）阳性1例（3.0%），ANA合并抗抗双链DNA抗体（dsDNA）阳性1例（3.0%），甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）阳性1例（3.0%）。
2.3 两组患者各检测指标比较
比较两组患者生物化学指标[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素]、促甲状腺激素（TSH）、HCV-RNA，差异无统计学意义（P > 0.05）。自身抗体阳性组血红蛋白水平低于自身抗体阴性组，差异有统计学意义（P=0.018）。见表 1。
表1
两组患者各检测指标比较（2.4 两组患者治疗应答情况比较
106例患者中，获得SVR共82例，SVR的总获得率为77.4%；获得RVR 56例（52.8%），获得EVR 98例（92.5%）；抗病毒治疗无应答8例（7.5%）。两组患者的RVR、EVR及SVR获得率比较差别均无统计学意义（P值均＞0.05）。见表 2。
表2
两组患者抗病毒应答情况比较[例（%）]
2.5 不良反应
本研究中慢丙肝基因Ⅰ型患者接受Peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗常见的不良反应为疲劳、体质量下降、脱发和发热，两组患者比较差异无统计学意义（P值均＞0.05）。见表 3。所有不良反应较轻，在未行任何干预的情况下2～3周症状消失。患者出现不同程度的食欲减退和骨髓抑制，通过适当调整药物剂量及对症处理患者均能坚持治疗。
表3
两组患者的常见不良反应比较[例（%）]
3 讨论
近年不断有HCV合并自身抗体阳性的报道及其意义的探讨，查阅既往文献，国内外报道HCV感染患者自身抗体检出率不一，在抗病毒治疗中所起的作用仍有较大争议[8-10]。有研究报道ANA及SMA在慢丙肝患者中的检出率为4%～66%[11-14]。本研究表明，HCV患者至少有一项自身抗体阳性所占比例为31.1%，且检测证实患者血清中存在多种自身抗体、检出率高。慢丙肝患者中自身抗体阳性率显著高于普通人，可能是HCV感染机体的同时，通过多种途径损害自身免疫系统，对机体的免疫耐受削弱或破坏，诱导产生自身免疫反应[15]。
Yee等[3]认为中年患者及女性出现自身抗体阳性几率更高。本研究中HCV感染患者自身抗体阳性与性别、年龄、ALT、AST、总胆红素、甲状腺功能、HCV-RNA无相关性，可能原因是HCV刺激免疫系统导致免疫紊乱，但这本身并不等同于自身免疫性疾病。本研究发现自身抗体阳性组血红蛋白水平低于阴性组，在以往报道中并不常见。一方面既往研究中报道自身抗体与血常规指标相关性文章较少，另一方面可能与研究对象的选取与检测局限性有一定关系。李新华等[16]研究认为慢丙肝合并血清自身抗体阳性患者干扰素应答率高于阴性组（66.7%比40.7%，P < 0.05）。我们的研究结果显示自身抗体阳性组与阴性组的RVR、EVR及SVR获得率无明显差异，与Hsieh等[17]对138例HCV基因Ⅰ型患者的研究结果相一致。原因可能为HCV基因型在研究起点中的差异对干扰素疗效造成了影响。此外，在丙肝合并自身抗体阳性的治疗中，有报道表明干扰素可能诱发或加重自身免疫[18]。本研究中所有入组患者接受了Peg-IFNα-2a联合利巴韦林抗病毒治疗，常见的不良反应为疲劳、体质量下降、脱发和发热，但均为较轻和短暂，未发现自身抗体阳性HCV感染者AST显著升高及发展为严重全身性自身免疫病。提示丙肝患者自身抗体阳性也并非干扰素使用禁忌。
总之，我们的研究结果表明，慢丙肝合并自身免疫抗体阳性患者接受Peg-IFNα联合利巴韦林治疗是安全的；目前尚无证据表明自身抗体阳性影响抗病毒治疗的反应。由于机体免疫系统的调控作用十分复杂，自身免疫抗体阳性在丙肝抗病毒治疗中的真正作用还需进一步扩大样本量以及长期随访确定。
