引用本文： 韩轶超, 彭晔, 杨秀芳, 谢娜. 多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的临床观察. 华西医学, 2014, 29(11): 2055-2058. doi: 10.7507/1002-0179.20140620 复制
胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，约60%患者确诊时即为局部晚期或已经发生远处转移，失去手术机会，能手术切除者仍有60%复发率，因而，接近80%的患者最终发展为晚期。化学疗法（化疗）在晚期胃癌的治疗中占有重要地位，但晚期胃癌至今无标准化疗方案，预后仍很差，单药有效率约为20%，联合化疗可提高疗效，但不良反应相应也会增加，因此如何提高疗效，减轻不良反应，提高患者耐受性，改善生活质量成为急需解决的问题。我科应用多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌患者，取得了较好的疗效和较低的不良反应，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院肿瘤内科2008年1月－2011年1月收治的60例晚期胃癌患者，采用随机数字表法分为2组。治疗组30例，其中男20例，女10例；年龄25～66岁，平均54.0岁；病理分型为：低分化腺癌20例，中高分化腺癌3例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌1例，类癌1例。对照组30例，其中男22例，女8例；年龄25～65岁，平均55.1岁；病理分型为：低分化腺癌18例，中高分化腺癌6例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌2例。所有患者均经细胞学或（和）组织学确诊，治疗前均经CT检查证实有转移灶存在，有可测量的客观病灶，均无化疗禁忌证；复治者仅接受过1种方案化疗；Karnofsky（KPS）评分[1]均≥60分；预计生存期＞3个月；无肝肾功能障碍及骨髓抑制；按国际抗癌联盟（2009） TNM分期[2]为ⅢB期和Ⅳ期。两组患者年龄、性别、病理类型、临床分期、KPS评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
表1
两组患者一般资料比较（n=30）
1.2 治疗方法
治疗组给予多西他赛75 mg/m²，静脉滴注，第1天用药；奥沙利铂130 mg/m²，静脉滴注，第4天用药；21 d为1个周期。对照组给予多西他赛75 mg/m²，静脉滴注，第1天用药；顺铂75 mg/m²，静脉滴注，第1天用药；亚叶酸钙200 mg/m²，静脉输注2 h，第1～2天用药；而后氟尿嘧啶400 mg/m²静脉推注10 min及氟尿嘧啶600 mg/m²持续静脉泵入22 h，第1～2天用药；21 d为1个周期。化疗前常规使用5-羟色胺拮抗剂预防呕吐，并根据骨髓抑制情况决定是否使用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。连续应用2个周期后评价疗效。
1.3 疗效评价
化疗前患者均进行详细的体格检查，查血常规、肝肾功能、心电图、CT等检查，测量方法选用CT，化疗2个周期后CT评价疗效，详细记录治疗前后瘤体大小，测量病灶的变化。疗效评价按实体瘤客观指标评价标准分为：完全缓解、部分缓解、稳定和进展。其中，完全缓解：所有病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解：所有病灶最长径之和缩小30%以上，至少维持4周；稳定：介于部分缓解和进展之间；进展：1个或多个病灶增大≥20%，或出现新病灶。以完全缓解+部分缓解计算有效率，以完全缓解+部分缓解+稳定计算临床获益率。中位疾病进展时间（MTTP）、中位生存期（MST）按月计算。
生活质量状况的评价根据：① 行为状态评分采用KPS评分法，治疗前后评分好转：KPS评分增加≥10分，稳定：KPS评分无明显变化，恶化：KPS评分减少≥10分；② 观察治疗前后患者食欲变化情况[3]，分为增加：每天进食量增加≥100 g，稳定：每天进食量变化＜100 g，减少：每天进食减少≥100 g；③ 观察治疗前后体质量的变化，治疗前后体质量增加或减少1 kg为增加或减少，凡未超过1 kg者为稳定。
不良反应按世界卫生组织规定的毒性评定标准分0～Ⅳ度。
1.4 统计学方法
使用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本的t检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用独立样本的 χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 临床疗效
所有患者至少完成2个周期化疗，均可评价疗效。治疗组完全缓解1例，部分缓解17例，稳定7例，进展5例，有效率60.0%，临床获益率83.3%。对照组完全缓解1例，部分缓解13例，稳定7例，进展9例，有效率46.7%，临床获益率70.0%。治疗组有效率、临床获益率高于对照组，但差异均无统计学意义，见表 2。治疗组MTTP为5.8个月，MST为11.8个月；对照组MTTP为5.6个月，MST为9.2个月。
表2
两组胃癌患者疗效比较[n=30，例（%）]
2.2 生活质量的改善
治疗组食欲增加率为70.0%，对照组为43.3%；治疗组体质量增加率为60.0%，对照组为33.3%，治疗组KPS评分好转率为63.3%，对照组为30.0%，治疗组食欲增加率、体质量增加率及KPS评分好转率均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。
表3
两组患者食欲、体质量及KPS评分变化比较[n=30，例（%）]
2.3 不良反应
治疗组共发生不良反应104例次，较对照组131例次低。骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少、贫血）、消化道反应（恶心呕吐、腹泻、口腔炎）等不良反应发生率低于对照组。其中治疗组Ⅲ～Ⅳ度的白细胞减少和恶心、呕吐发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=10.374，P=0.006；χ2=19.116，P＜0.001）；而Ⅰ～Ⅱ度周围神经毒性发生率治疗组高于对照组，差异有统计学意义（χ2=11.881，P=0.003），但多为可逆性，两组无治疗相关性死亡患者。见表 4。
表4
两组不良反应比较[n=30，例（%）]
3 讨论
全身化疗是晚期胃癌治疗的主要手段，合理选择安全有效的化疗药物，延长晚期胃癌患者生存期，缓解临床症状，提高其生活质量已成为目前临床研究的重点问题[4]，但是晚期胃癌尚无标准的化疗方案。目前临床常用多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF）方案治疗晚期胃癌，但DCF方案不良反应较大，导致约35%患者因其不良反应住院治疗[5]，因此，许多研究者采用减低化疗药物剂量、改变给药途径或调整药物的方式对其进行改良以减轻其不良反应[6, 7]。在此基础上，本研究选用多西他赛加奥沙利铂两药联合化疗，对其疗效及安全性进行观察。
多西他赛是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，主要作用在细胞微管，通过促进微管聚合，阻断微管解聚及正常重组，使细胞不能进行正常的有丝分裂而停止在G2/M期，从而发挥抗肿瘤作用[8]。目前，在晚期胃癌治疗中，多西他赛是最有前途的细胞毒药物之一。奥沙利铂是第3代铂类化疗药，以DNA为作用靶点，通过铂化DNA化合物而抑制DNA的合成与修复，使DNA损伤，而且与DNA的结合速率比顺铂快10倍。奥沙利铂有更广谱的抗癌活性，且与顺铂无交叉耐药[9]，骨髓抑制、消化道反应和肝肾毒性发生率较低，其突出的不良反应是神经毒性，但停药后可恢复。大量研究证实，奥沙利铂与多种化疗药物有较好的协同作用[10]。本研究采用间隔给药的方法即：第1天给予多西他赛后，第4天才给予奥沙利铂，能明显减轻胃肠道、神经毒性及骨髓抑制等不良反应的发生。而对于紫杉醇耐药、氟尿嘧啶和（或）顺铂辅助化疗后复发的胃癌患者，多西他赛和奥沙利铂仍是有效的化疗方案[11, 12]。
本研究采用多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌患者，有效率为60.0%，MTTP为5.8个月，MST为11.8个月，与对照组相比，两组有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。但治疗组食欲增加率、体质量增加率及KPS评分好转率均优于对照组，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），说明治疗组在缓解症状，提高患者的生活质量方面优于对照组。就不良反应方面，治疗组不良反应更轻，主要的不良反应包括：骨髓抑制、胃肠道反应及周围神经毒性，主要为Ⅰ～Ⅱ度，均为可逆性；而对照组骨髓抑制、胃肠道反应均较治疗组明显，以上结果与报道相似[13, 14]。国内也有多西紫杉醇及奥沙利铂联合氟尿嘧啶或卡培他滨三药组成方案治疗晚期胃癌的报道[15, 16]，其有效率并不优于本组结果，且增加了手足综合征等不良反应发生率；所以我们认为三药方案治疗胃癌并未明显提高疗效，反而增加了不良反应，增加了治疗费用，两药方案值得推荐。
综上所述，多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效确切，不良反应轻，患者耐受性好，生活质量明显提高，值得临床推广。
胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，约60%患者确诊时即为局部晚期或已经发生远处转移，失去手术机会，能手术切除者仍有60%复发率，因而，接近80%的患者最终发展为晚期。化学疗法（化疗）在晚期胃癌的治疗中占有重要地位，但晚期胃癌至今无标准化疗方案，预后仍很差，单药有效率约为20%，联合化疗可提高疗效，但不良反应相应也会增加，因此如何提高疗效，减轻不良反应，提高患者耐受性，改善生活质量成为急需解决的问题。我科应用多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌患者，取得了较好的疗效和较低的不良反应，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院肿瘤内科2008年1月－2011年1月收治的60例晚期胃癌患者，采用随机数字表法分为2组。治疗组30例，其中男20例，女10例；年龄25～66岁，平均54.0岁；病理分型为：低分化腺癌20例，中高分化腺癌3例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌1例，类癌1例。对照组30例，其中男22例，女8例；年龄25～65岁，平均55.1岁；病理分型为：低分化腺癌18例，中高分化腺癌6例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌2例。所有患者均经细胞学或（和）组织学确诊，治疗前均经CT检查证实有转移灶存在，有可测量的客观病灶，均无化疗禁忌证；复治者仅接受过1种方案化疗；Karnofsky（KPS）评分[1]均≥60分；预计生存期＞3个月；无肝肾功能障碍及骨髓抑制；按国际抗癌联盟（2009） TNM分期[2]为ⅢB期和Ⅳ期。两组患者年龄、性别、病理类型、临床分期、KPS评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
表1
两组患者一般资料比较（n=30）
1.2 治疗方法
治疗组给予多西他赛75 mg/m²，静脉滴注，第1天用药；奥沙利铂130 mg/m²，静脉滴注，第4天用药；21 d为1个周期。对照组给予多西他赛75 mg/m²，静脉滴注，第1天用药；顺铂75 mg/m²，静脉滴注，第1天用药；亚叶酸钙200 mg/m²，静脉输注2 h，第1～2天用药；而后氟尿嘧啶400 mg/m²静脉推注10 min及氟尿嘧啶600 mg/m²持续静脉泵入22 h，第1～2天用药；21 d为1个周期。化疗前常规使用5-羟色胺拮抗剂预防呕吐，并根据骨髓抑制情况决定是否使用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。连续应用2个周期后评价疗效。
1.3 疗效评价
化疗前患者均进行详细的体格检查，查血常规、肝肾功能、心电图、CT等检查，测量方法选用CT，化疗2个周期后CT评价疗效，详细记录治疗前后瘤体大小，测量病灶的变化。疗效评价按实体瘤客观指标评价标准分为：完全缓解、部分缓解、稳定和进展。其中，完全缓解：所有病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解：所有病灶最长径之和缩小30%以上，至少维持4周；稳定：介于部分缓解和进展之间；进展：1个或多个病灶增大≥20%，或出现新病灶。以完全缓解+部分缓解计算有效率，以完全缓解+部分缓解+稳定计算临床获益率。中位疾病进展时间（MTTP）、中位生存期（MST）按月计算。
生活质量状况的评价根据：① 行为状态评分采用KPS评分法，治疗前后评分好转：KPS评分增加≥10分，稳定：KPS评分无明显变化，恶化：KPS评分减少≥10分；② 观察治疗前后患者食欲变化情况[3]，分为增加：每天进食量增加≥100 g，稳定：每天进食量变化＜100 g，减少：每天进食减少≥100 g；③ 观察治疗前后体质量的变化，治疗前后体质量增加或减少1 kg为增加或减少，凡未超过1 kg者为稳定。
不良反应按世界卫生组织规定的毒性评定标准分0～Ⅳ度。
1.4 统计学方法
使用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本的t检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用独立样本的 χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 临床疗效
所有患者至少完成2个周期化疗，均可评价疗效。治疗组完全缓解1例，部分缓解17例，稳定7例，进展5例，有效率60.0%，临床获益率83.3%。对照组完全缓解1例，部分缓解13例，稳定7例，进展9例，有效率46.7%，临床获益率70.0%。治疗组有效率、临床获益率高于对照组，但差异均无统计学意义，见表 2。治疗组MTTP为5.8个月，MST为11.8个月；对照组MTTP为5.6个月，MST为9.2个月。
表2
两组胃癌患者疗效比较[n=30，例（%）]
2.2 生活质量的改善
治疗组食欲增加率为70.0%，对照组为43.3%；治疗组体质量增加率为60.0%，对照组为33.3%，治疗组KPS评分好转率为63.3%，对照组为30.0%，治疗组食欲增加率、体质量增加率及KPS评分好转率均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。
表3
两组患者食欲、体质量及KPS评分变化比较[n=30，例（%）]
2.3 不良反应
治疗组共发生不良反应104例次，较对照组131例次低。骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少、贫血）、消化道反应（恶心呕吐、腹泻、口腔炎）等不良反应发生率低于对照组。其中治疗组Ⅲ～Ⅳ度的白细胞减少和恶心、呕吐发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=10.374，P=0.006；χ2=19.116，P＜0.001）；而Ⅰ～Ⅱ度周围神经毒性发生率治疗组高于对照组，差异有统计学意义（χ2=11.881，P=0.003），但多为可逆性，两组无治疗相关性死亡患者。见表 4。
表4
两组不良反应比较[n=30，例（%）]
3 讨论
全身化疗是晚期胃癌治疗的主要手段，合理选择安全有效的化疗药物，延长晚期胃癌患者生存期，缓解临床症状，提高其生活质量已成为目前临床研究的重点问题[4]，但是晚期胃癌尚无标准的化疗方案。目前临床常用多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF）方案治疗晚期胃癌，但DCF方案不良反应较大，导致约35%患者因其不良反应住院治疗[5]，因此，许多研究者采用减低化疗药物剂量、改变给药途径或调整药物的方式对其进行改良以减轻其不良反应[6, 7]。在此基础上，本研究选用多西他赛加奥沙利铂两药联合化疗，对其疗效及安全性进行观察。
多西他赛是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，主要作用在细胞微管，通过促进微管聚合，阻断微管解聚及正常重组，使细胞不能进行正常的有丝分裂而停止在G2/M期，从而发挥抗肿瘤作用[8]。目前，在晚期胃癌治疗中，多西他赛是最有前途的细胞毒药物之一。奥沙利铂是第3代铂类化疗药，以DNA为作用靶点，通过铂化DNA化合物而抑制DNA的合成与修复，使DNA损伤，而且与DNA的结合速率比顺铂快10倍。奥沙利铂有更广谱的抗癌活性，且与顺铂无交叉耐药[9]，骨髓抑制、消化道反应和肝肾毒性发生率较低，其突出的不良反应是神经毒性，但停药后可恢复。大量研究证实，奥沙利铂与多种化疗药物有较好的协同作用[10]。本研究采用间隔给药的方法即：第1天给予多西他赛后，第4天才给予奥沙利铂，能明显减轻胃肠道、神经毒性及骨髓抑制等不良反应的发生。而对于紫杉醇耐药、氟尿嘧啶和（或）顺铂辅助化疗后复发的胃癌患者，多西他赛和奥沙利铂仍是有效的化疗方案[11, 12]。
本研究采用多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌患者，有效率为60.0%，MTTP为5.8个月，MST为11.8个月，与对照组相比，两组有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。但治疗组食欲增加率、体质量增加率及KPS评分好转率均优于对照组，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），说明治疗组在缓解症状，提高患者的生活质量方面优于对照组。就不良反应方面，治疗组不良反应更轻，主要的不良反应包括：骨髓抑制、胃肠道反应及周围神经毒性，主要为Ⅰ～Ⅱ度，均为可逆性；而对照组骨髓抑制、胃肠道反应均较治疗组明显，以上结果与报道相似[13, 14]。国内也有多西紫杉醇及奥沙利铂联合氟尿嘧啶或卡培他滨三药组成方案治疗晚期胃癌的报道[15, 16]，其有效率并不优于本组结果，且增加了手足综合征等不良反应发生率；所以我们认为三药方案治疗胃癌并未明显提高疗效，反而增加了不良反应，增加了治疗费用，两药方案值得推荐。
综上所述，多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效确切，不良反应轻，患者耐受性好，生活质量明显提高，值得临床推广。
