引用本文： 石伟, 陈昌辉. 不同生物化学指标在预测早产新生儿败血症中的价值. 华西医学, 2014, 29(8): 1469-1471. doi: 10.7507/1002-0179.20140451 复制
早产儿的器官功能和适应能力较足月儿差，极易合并感染。新生儿败血症是新生儿时期一种严重的感染性疾病，指病原体侵入新生儿血液中并且生长、繁殖、产生毒素而造成的全身性炎症反应，其发生率约占活产婴儿的1‰～10‰[1]，在早产儿中发病率更高。其临床表现缺乏特异性，若不及时诊断治疗，容易导致死亡[1]。血培养阳性是诊断新生儿败血症的金标准，但因孕妇分娩前预防性使用抗生素往往使患儿出生后的血液或脑脊液培养阳性率低且耗时较久，故血培养难以作为应用抗生素的早期指标[2, 3]。近年，寻求特异敏感的生物学标志物来早期诊断新生儿败血症备受国内外学者的关注[4-6]。本研究中，我们以胎膜早破的早产新生儿为研究对象，分析和比较了白细胞介素（IL）-6、降钙素原（PCT）及C反应蛋白（CRP）等生物化学（生化）指标在早期诊断新生儿败血症中的应用价值，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
以四川省人民医院儿科于2010年1月－2012年9月间收治的84例疑似败血症的胎膜早破早产儿为研究对象，其中男50例，女34例，胎龄（32.3 ± 1.8）周，体质量（1.47 ± 0.41）kg。患儿表现为呼吸窘迫、拒乳或溢乳、嗜睡或烦躁不安、哭声低、发热或体温不升，部分患儿虽体温正常，但表现为反应低下、面色苍白或灰暗、精神萎靡、体质量低等非特异性症状。在本研究中，新生儿败血症诊断必须有血液培养证实存在病原菌，且病原菌繁殖并导致临床症状。
1.2 方法
所有可疑新生儿在未确诊为败血症前，由临床医师根据具体情况给予经验性抗感染治疗，选用的抗生素主要有氨苄青霉素50 mg/（kg·d）、头孢呋肟50～100 mg/（kg·d）和头孢氨噻肟100 mg/（kg·d），均分2次静脉滴注。由于所有新生儿在出生后第1天均采集脐静脉血用于血常规、生化（包括PCT、CRP和IL-6）以及血培养等检测且采集时间均在经验性抗感染之前，所以检测结果不受抗感染治疗影响。临床专科医师依据新生儿的临床表现、常规实验室指标以及血培养结果，将84例新生儿分为败血症组（n=45）和非败血症组（n=39），其中败血症组的诊断标准包括下列指标中的第① 项，伴② ～⑤ 中的1项或多项：① 血培养阳性；② 病史中有高危因素（如母亲产前和产时有发热、血白细胞增高）；③ 临床表现以呼吸窘迫、黄疸、皮肤黏膜瘀点瘀斑、面色苍灰、皮肤花纹、血压下降；④ 白细胞总数升高或降低、中性粒细胞中杆状核细胞比例增加；⑤ 反应蛋白明显增高。
在本研究中，外周血清中的PCT采用微量免疫发光法测定，所用试剂盒和测定仪器均由德国柏林BRAHMS Diagnostica提供，检测范围为0.05～600 mg/L；CRP采用颗粒增强免疫透射比浊法检测，所用试剂盒由芬兰ORION公司提供，检测范围为1～160 mg/L；IL-6采用酶联免疫吸附试验检测，所用试剂盒由上海深雄科技实业有限公司提供。上述检测均由专业检测人员严格按试剂盒说明进行操作。
1.3 统计学方法
应用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验（正态分布资料）或Mann-Whitney U检验（偏态分布资料）；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。通过绘制受试者工作特征曲线计算各生化指标的最佳临界值及灵敏度和特异度。P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 新生儿一般情况
败血症组45例患儿，其中男26例，女19例，胎龄（31.4 ± 2.1）周，体质量（1.58 ± 0.32）kg。对照组39例患儿，其中男24例，女15例，胎龄（32.1 ± 2.7）周，体质量（1.62 ± 0.11）kg。两组新生儿在性别（χ2=0.123，P=0.726）、胎龄（t=1.335，P=0.186）、体质量（t=0.743，P=0.460）方面比较差异无统计学意义。此外，在45例败血症患儿中，血培养病原菌主要为大肠杆菌者26例、肺炎链球菌者9例、金黄色葡萄球菌者5例、肺炎克雷伯菌者3例和厌氧菌者2例。
2.2 两组临床指标比较
败血症组新生儿PCT、CRP和IL-6滴度分别为（7.42 ± 4.98）mg/L、（8.71 ± 3.22）mg/L和（99.21 ± 21.63）ng/L；非败血症组新生儿PCT、CRP和IL-6滴度分别为（1.62 ± 3.07）mg/L、（2.36 ± 1.24）mg/L和（10.15 ± 5.37）ng/L。两组比较差异均有统计学意义（P＜0.001）。见表 1。
表1
两组新生儿临床指标比较（2.3 各指标的特异度、灵敏度及临界值比较
PCT诊断新生儿败血症的临界值为2.14 μg/L，其灵敏度和特异度分别为76%和85%；CRP诊断新生儿败血症的临界值为7.90 mg/L，其灵敏度和特异度分别为67%和61%；而IL-6诊断新生儿败血症的临界值为13.80 ng/mL，其灵敏度和特异度分别高达90%和94%。结果表明，早产新生儿出生后第1天的外周血IL-6水平在早期诊断败血症方面优于PCT和CRP。见表 2。
表2
各生化指标对诊断新生儿败血症的临界值及灵敏度与特异度（%）
3 讨论
感染是导致早产儿死亡的高危因素之一，而新生儿败血症常起病隐匿，临床缺乏特异性，病情进展快。对于因胎膜早破而早产的新生儿，目前多推荐经验性使用抗生素以预防和治疗败血症的发生[7]，但抗生素使用后，新生儿患儿外周血液则往往培养不出病原菌，因此对于这样一类特殊的新生儿败血症的诊断，依然需要敏感且特异的生物学标志物来辅助诊断[8]。目前临床使用的标志物很多，其中以PCT、CRP 和IL-6等生化指标最为常见。
有资料显示，当细菌进入机体后可释放内毒素，肿瘤坏死因子（TNF）在早期即显著升高，而后者可激活细胞因子级联反应，诱发IL-1、IL-6等二级炎症反应介质的合成，进而引起炎症反应，造成细胞或组织损伤[9, 10]。此外，促炎症细胞因子TNF、IL-1和IL-6等亦能刺激肝细胞合成并释放CRP等，其中以IL-6的作用最为显著[11]。在本组新生儿中，我们发现IL-6在早期诊断败血症方面具有非常好的敏感性和特异性，该结果与国内外相关结果基本符合[11, 12]。
IL-6是由子宫内膜间质细胞、羊膜、绒毛膜和蜕膜细胞产生的一种炎症细胞因子，在宿主抗感染过程中发挥重要作用。当机体受细菌等成分刺激后，能迅速导致IL-6增高。由于IL-6不能通过胎盘，因此有学者对孕妇羊水中的IL-6进行检测后发现，羊水中IL-6水平高低有助于早期诊断新生儿感染[13]。有研究提示，IL-6对感染的辨别力优于包括PCT和CRP在内的其他炎症指标[14]，这一结论在本研究得到了验证。此外，亦有证据提示，IL-6相对于传统炎症指标如体温和白细胞计数等，可更为准确地辨别感染与非感染患者[15]。
PCT是降钙素的前肽，其在细菌感染时可诱导全身各组织多种类型细胞降钙素1基因表达和PCT连续性释放，而不受母体PCT水平高低和窒息缺氧损伤引起的急性炎性反应的影响[16]。CRP是一种非特异性时相蛋白，在血清或血浆浓度的增加是因炎性因子（如IL-6）释放所致，它几乎恒定不变地显示有炎症存在[17]。目前有研究证实，PCT和CRP升高与炎症发生及组织损伤程度有关，是诊断败血症的有效指标，具有一定的临床应用价值和意义[8]。在本研究中，我们亦发现PCT和CRP在败血症患儿外周血中有明显增高，但灵敏度和特异度与IL-6相比有较大差异。因此如果单纯应用PCT和CRP来早期诊断新生儿败血症可能导致较高的假阳性或假阴性诊断。
综上所述，IL-6是诊断胎膜早破早产新生儿败血症的较好指标，具有理想的灵敏度和特异度，通过监测外周血IL-6水平可为及早诊断和治疗新生儿败血症提供科学依据。
早产儿的器官功能和适应能力较足月儿差，极易合并感染。新生儿败血症是新生儿时期一种严重的感染性疾病，指病原体侵入新生儿血液中并且生长、繁殖、产生毒素而造成的全身性炎症反应，其发生率约占活产婴儿的1‰～10‰[1]，在早产儿中发病率更高。其临床表现缺乏特异性，若不及时诊断治疗，容易导致死亡[1]。血培养阳性是诊断新生儿败血症的金标准，但因孕妇分娩前预防性使用抗生素往往使患儿出生后的血液或脑脊液培养阳性率低且耗时较久，故血培养难以作为应用抗生素的早期指标[2, 3]。近年，寻求特异敏感的生物学标志物来早期诊断新生儿败血症备受国内外学者的关注[4-6]。本研究中，我们以胎膜早破的早产新生儿为研究对象，分析和比较了白细胞介素（IL）-6、降钙素原（PCT）及C反应蛋白（CRP）等生物化学（生化）指标在早期诊断新生儿败血症中的应用价值，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
以四川省人民医院儿科于2010年1月－2012年9月间收治的84例疑似败血症的胎膜早破早产儿为研究对象，其中男50例，女34例，胎龄（32.3 ± 1.8）周，体质量（1.47 ± 0.41）kg。患儿表现为呼吸窘迫、拒乳或溢乳、嗜睡或烦躁不安、哭声低、发热或体温不升，部分患儿虽体温正常，但表现为反应低下、面色苍白或灰暗、精神萎靡、体质量低等非特异性症状。在本研究中，新生儿败血症诊断必须有血液培养证实存在病原菌，且病原菌繁殖并导致临床症状。
1.2 方法
所有可疑新生儿在未确诊为败血症前，由临床医师根据具体情况给予经验性抗感染治疗，选用的抗生素主要有氨苄青霉素50 mg/（kg·d）、头孢呋肟50～100 mg/（kg·d）和头孢氨噻肟100 mg/（kg·d），均分2次静脉滴注。由于所有新生儿在出生后第1天均采集脐静脉血用于血常规、生化（包括PCT、CRP和IL-6）以及血培养等检测且采集时间均在经验性抗感染之前，所以检测结果不受抗感染治疗影响。临床专科医师依据新生儿的临床表现、常规实验室指标以及血培养结果，将84例新生儿分为败血症组（n=45）和非败血症组（n=39），其中败血症组的诊断标准包括下列指标中的第① 项，伴② ～⑤ 中的1项或多项：① 血培养阳性；② 病史中有高危因素（如母亲产前和产时有发热、血白细胞增高）；③ 临床表现以呼吸窘迫、黄疸、皮肤黏膜瘀点瘀斑、面色苍灰、皮肤花纹、血压下降；④ 白细胞总数升高或降低、中性粒细胞中杆状核细胞比例增加；⑤ 反应蛋白明显增高。
在本研究中，外周血清中的PCT采用微量免疫发光法测定，所用试剂盒和测定仪器均由德国柏林BRAHMS Diagnostica提供，检测范围为0.05～600 mg/L；CRP采用颗粒增强免疫透射比浊法检测，所用试剂盒由芬兰ORION公司提供，检测范围为1～160 mg/L；IL-6采用酶联免疫吸附试验检测，所用试剂盒由上海深雄科技实业有限公司提供。上述检测均由专业检测人员严格按试剂盒说明进行操作。
1.3 统计学方法
应用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验（正态分布资料）或Mann-Whitney U检验（偏态分布资料）；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。通过绘制受试者工作特征曲线计算各生化指标的最佳临界值及灵敏度和特异度。P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 新生儿一般情况
败血症组45例患儿，其中男26例，女19例，胎龄（31.4 ± 2.1）周，体质量（1.58 ± 0.32）kg。对照组39例患儿，其中男24例，女15例，胎龄（32.1 ± 2.7）周，体质量（1.62 ± 0.11）kg。两组新生儿在性别（χ2=0.123，P=0.726）、胎龄（t=1.335，P=0.186）、体质量（t=0.743，P=0.460）方面比较差异无统计学意义。此外，在45例败血症患儿中，血培养病原菌主要为大肠杆菌者26例、肺炎链球菌者9例、金黄色葡萄球菌者5例、肺炎克雷伯菌者3例和厌氧菌者2例。
2.2 两组临床指标比较
败血症组新生儿PCT、CRP和IL-6滴度分别为（7.42 ± 4.98）mg/L、（8.71 ± 3.22）mg/L和（99.21 ± 21.63）ng/L；非败血症组新生儿PCT、CRP和IL-6滴度分别为（1.62 ± 3.07）mg/L、（2.36 ± 1.24）mg/L和（10.15 ± 5.37）ng/L。两组比较差异均有统计学意义（P＜0.001）。见表 1。
表1
两组新生儿临床指标比较（2.3 各指标的特异度、灵敏度及临界值比较
PCT诊断新生儿败血症的临界值为2.14 μg/L，其灵敏度和特异度分别为76%和85%；CRP诊断新生儿败血症的临界值为7.90 mg/L，其灵敏度和特异度分别为67%和61%；而IL-6诊断新生儿败血症的临界值为13.80 ng/mL，其灵敏度和特异度分别高达90%和94%。结果表明，早产新生儿出生后第1天的外周血IL-6水平在早期诊断败血症方面优于PCT和CRP。见表 2。
表2
各生化指标对诊断新生儿败血症的临界值及灵敏度与特异度（%）
3 讨论
感染是导致早产儿死亡的高危因素之一，而新生儿败血症常起病隐匿，临床缺乏特异性，病情进展快。对于因胎膜早破而早产的新生儿，目前多推荐经验性使用抗生素以预防和治疗败血症的发生[7]，但抗生素使用后，新生儿患儿外周血液则往往培养不出病原菌，因此对于这样一类特殊的新生儿败血症的诊断，依然需要敏感且特异的生物学标志物来辅助诊断[8]。目前临床使用的标志物很多，其中以PCT、CRP 和IL-6等生化指标最为常见。
有资料显示，当细菌进入机体后可释放内毒素，肿瘤坏死因子（TNF）在早期即显著升高，而后者可激活细胞因子级联反应，诱发IL-1、IL-6等二级炎症反应介质的合成，进而引起炎症反应，造成细胞或组织损伤[9, 10]。此外，促炎症细胞因子TNF、IL-1和IL-6等亦能刺激肝细胞合成并释放CRP等，其中以IL-6的作用最为显著[11]。在本组新生儿中，我们发现IL-6在早期诊断败血症方面具有非常好的敏感性和特异性，该结果与国内外相关结果基本符合[11, 12]。
IL-6是由子宫内膜间质细胞、羊膜、绒毛膜和蜕膜细胞产生的一种炎症细胞因子，在宿主抗感染过程中发挥重要作用。当机体受细菌等成分刺激后，能迅速导致IL-6增高。由于IL-6不能通过胎盘，因此有学者对孕妇羊水中的IL-6进行检测后发现，羊水中IL-6水平高低有助于早期诊断新生儿感染[13]。有研究提示，IL-6对感染的辨别力优于包括PCT和CRP在内的其他炎症指标[14]，这一结论在本研究得到了验证。此外，亦有证据提示，IL-6相对于传统炎症指标如体温和白细胞计数等，可更为准确地辨别感染与非感染患者[15]。
PCT是降钙素的前肽，其在细菌感染时可诱导全身各组织多种类型细胞降钙素1基因表达和PCT连续性释放，而不受母体PCT水平高低和窒息缺氧损伤引起的急性炎性反应的影响[16]。CRP是一种非特异性时相蛋白，在血清或血浆浓度的增加是因炎性因子（如IL-6）释放所致，它几乎恒定不变地显示有炎症存在[17]。目前有研究证实，PCT和CRP升高与炎症发生及组织损伤程度有关，是诊断败血症的有效指标，具有一定的临床应用价值和意义[8]。在本研究中，我们亦发现PCT和CRP在败血症患儿外周血中有明显增高，但灵敏度和特异度与IL-6相比有较大差异。因此如果单纯应用PCT和CRP来早期诊断新生儿败血症可能导致较高的假阳性或假阴性诊断。
综上所述，IL-6是诊断胎膜早破早产新生儿败血症的较好指标，具有理想的灵敏度和特异度，通过监测外周血IL-6水平可为及早诊断和治疗新生儿败血症提供科学依据。
