引用本文： 孙蓉菲, 潘琳, 张立, 蒲丹, 李为民. 磷酸化p70核糖体蛋白S6激酶在肺癌组织中表达及临床意义的系统评价. 华西医学, 2014, 29(7): 1213-1219. doi: 10.7507/1002-0179.20140374 复制
世界卫生组织属下的国际癌症研究机构2012年发布的全球肿瘤流行病学统计数据报告指出，肺癌为全球发病率最高的癌症，其也占恶性肿瘤引起死亡构成比中的首位[1]。肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，后者占所有支气管肺癌的80%以上，主要包括鳞癌、腺癌及大细胞肺癌等组织类型。目前诊治水平下，肺癌总体5年生存率为16.6%[2]，Ⅰ期NSCLC患者的5年生存率为60%～80%[3]，SCLC患者的5年生存率仅为20%甚至更低[4]。因此，探寻基因及蛋白层面上肺癌患者的改变，发现诊断、预后、靶点治疗等方面可靠的分子标志物将对肺癌患者的生存起到重大的推进作用。
相对分子质量为70×103的核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）属于AGC蛋白激酶家族（蛋白激酶A、蛋白激酶G和蛋白激酶C），是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游的直接作用底物之一，其磷酸化启动了蛋白翻译过程。p70S6K可通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（PI3K）及mTOR等途径被胰岛素样因子、生长因子等激活，作用于核糖体S6蛋白、真核翻译起始因子4B、真核延伸因子激酶2、人程序性细胞死亡因子4、核内不均一性核糖核蛋白等，影响蛋白合成、细胞增殖及细胞凋亡，其失调与肿瘤的形成、存活、转移及耐药性密切相关[5]。
目前研究发现许多肿瘤患者都伴有mTOR信号通路的调控异常，如mTOR通路相关受体组成性激活，PI3K、蛋白激酶B扩增，PTEN基因功能缺失、真核细胞起始因子4E和p70S6K扩增或过表达等[6]。通过免疫组织化学、逆转录-聚合酶链式扩增反应（RT-PCR）、反向阶段蛋白质阵列等方法，多个研究显示p70S6K及磷酸化p70S6K（p-p70S6K）的蛋白、mRNA在多种肿瘤组织中高表达。但p-p70S6K蛋白在肺癌组织中的表达并没有一个明确的结论。因此，我们通过系统评价的方法来分析p-p70S6K在肺癌中的表达情况。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型为病例对照研究或病例研究；② 研究采用免疫组织化学法；③ 经病理金标准确诊为肺癌，有完整临床病理资料可以进行定性或定量分析。
1.1.2 排除标准
① 综述及重复研究；② 采用其他方法如RT-PCR、免疫印迹等检测的研究。
1.2 文献检索
通过计算机检索Medline、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普等数据库中公开发表的所有语种的相关文献，检索时限为建库至2014年2月4日。通过自由词与主题词相结合的方式，英文检索词为：1.（phosphor$ p70S6K or p-p70S6K or S6K or S6 kinase）.mp. 2.“Ribosomal Protein S6 Kinases，70-kDa”/ 3.（（lung$ or pulmonar$ or bronch$ or alveol$） adj5 （cancer$ or carcino$ or adenocarcino$ or malig$ or tumor$ or tumour$ or neopla$））.mp.[mp=ti，ab，tx，ct，kw，ot，sh，hw，tn，dm，mf，dv，nm，kf，px，rx，ui]；中文检索词为“1.p70S6K或p-p70S6K或S6K，2.肺癌或肿瘤”。通过阅读摘要，所有有关p-p70S6K在肺癌表达及预后相关的中英文文献均被收集并进行全文阅读。
1.3 资料提取
按照纳入及排除标准由2名研究者独立进行文献筛选及数据提取，并交叉核对，如遇到分歧参考第3名研究者的意见。资料提取内容包括：① 基本资料：研究题目、发表年限等；② 研究特征：研究方法、样本量、研究基线情况、临床病理特征、p-p70S6K阳性判断标准；③ 结局指标：p-p70S6K阳性表达水平。
1.4 文献质量评价
对纳入的病例对照研究采用Newcastle-Ottawa评分量表，通过病例组和对照组的选择、可比性和暴露3个方面对纳入文献进行质量评价，超过5个*的研究可纳入Meta分析[7]。对纳入的病例分析研究未行质量评价。质量评价由2位研究者独立进行，后交叉核对结果，如遇分歧通过讨论或参考第3位研究者的意见决定。
1.5 统计学方法
采用Stata 12.0、RevMan 5.0软件对资料进行数据分析。首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验。若P≥0.1，I2≤50%，则采用固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%，则存在统计学异质性，分析其异质性来源并进行亚组分析或敏感性分析，并采用随机效应模型进行分析。对于无法提取具体数据或无法合并数据的相关指标则进行描述性分析。对于计数资料采用率、率的标准误、比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）作为各项结果的合并统计量。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 筛选纳入研究
共检出228篇文献，其中英文文献210篇，中文文献18篇。通过阅读摘要排除重复文献及综述等，初筛得到14篇研究，排除检测方法不一致文献1篇，资料不足文献4篇，重复文献1篇，最后纳入8篇研究[8-15]。其中2篇病例对照研究[8, 13]，6篇病例研究[9-12, 14, 15]。共纳入953例患者。文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入研究的特征及质量评价
纳入的8篇研究中，所有患者均经过病理检查诊断为肺癌，并有明确的组织类型。其中3篇研究[12, 13, 15]只包括NSCLC患者，2篇研究[11, 14]只包括SCLC患者。2篇研究[8, 15]涉及临床分期，3篇研究[8, 13, 15]涉及淋巴结转移，4篇研究[8, 10, 13, 15]涉及肿瘤分化程度，2篇研究[8, 13]提供正常组织对照资料。纳入研究基本情况见表 1。纳入病例对照研究的文献质量评价见表 2，病例研究的质量评价未涉及。
表1
纳入研究基本情况
表2
纳入的病例对照研究的质量评价
2.3 Meta分析
2.3.1 p-p70S6K在NSCLC中的表达
在NSCLC组织中，纳入6个研究[8-10, 12, 13, 15]的数据显示，各研究间有较大异质性（P=0.000，I2=89.5%），p-p70S6K在NSCLC中的阳性表达率波动于41%～70%，见图 2。考虑到NSCLC有不同的病理类型，p-p70S6K可能在不同的病理类型中表达不一致，因此，将其分为腺癌、鳞癌两个亚组进行分析。使用随机效应模型进行分析，p-p70S6K在腺癌和鳞癌中的表达数据经分组处理仍有较大的异质性（P=0.000，I2=79.1%；P=0.000，I2=91.8%）。在腺癌组织中，p-p70S6K在腺癌中的阳性表达率波动于33%～70%，Zhang等[15]的研究提出腺癌组织中p-p70S6K的阳性表达率为33%，造成了较大的异质性。而在鳞癌组织中，p-p70S6K的阳性表达率波动于21%～75%，见图 3、4。
图2
p-p70S6K在NSCLC中表达的Meta分析森林图
图3
p-p70S6K在腺癌中表达的Meta分析森林图
图4
p-p70S6K在鳞癌中表达的Meta分析森林图
2.3.2 p-p70S6K在SCLC中的表达
共有5个研究纳入[8-11, 14]，2篇[11, 14]只包括SCLC患者。p-p70S6K在SCLC组织中的阳性表达率异质性较高（P=0.000，I2=98.0%），阳性表达率波动于在17%～91%。3个研究[9-11]阳性表达率＜30%，2个研究[8, 14]阳性表达率＞80%。见图 5。
图5
p-p70S6K在SCLC中表达的Meta分析森林图
2.3.3 p-p70S6K在NSCLC与正常组织中的表达
纳入2个病例对照研究的数据[8, 13]，均为肿瘤组织与临近正常组织相对照。病例组与对照组样本量分别为4︰1与2︰1。各研究无统计学异质性（P=0.50，I2=0.0%），使用固定效应模型进行分析，p-p70S6K在NSCLC中的阳性表达率高于正常组织[OR=5.08，95%CI（2.96，8.71），P＜0.000 01]。见图 6。
图6
p-p70S6K在NSCLC及正常组织中阳性表达率的Meta分析森林图
2.3.4 p-p70S6K的阳性表达率与病理组织分化程度的关系
纳入4个研究[8, 10, 13, 15]，其中包括2个病例对照研究。Zhang等[15]提出p-p70S6K在NSCLC组织中的阳性表达与分化程度有关，低分化组织阳性表达率高。庄莹等[8]提出p-p70S6K在中分化组织中的阳性表达率高于低分化组与高分化组。其他2个研究[10, 13]得出结论均无统计学意义。提取研究数据，各研究有统计学异质性（P=0.002，I2=80%），使用随机效应模型进行分析。结果显示，在低分化与中高分化程度的肿瘤组织中p-p70S6K阳性表达率的差异无统计学意义[OR=1.40，95%CI（0.50，3.92），P=0.53]。见图 7。
图7
p-p70S6K的阳性表达率与病理组织分化程度的关系
2.3.5 p-p70S6K的阳性表达率与淋巴结转移的关系
纳入3个研究[8, 13, 15]，各研究有统计学异质性（P=0.10，I2=56%），使用随机效应模型进行分析，结果显示在有淋巴结转移与无淋巴结转移的NSCLC患者中p-p70S6K阳性表达率的差异无统计学意义[OR=1.11，95%CI（0.56，2.23），P=0.76]。见图 8。
图8
p-p70S6K的阳性表达率与淋巴结转移关系的Meta分析森林图
3 讨论
近年来，p70S6K在肿瘤的发生机制研究中越来越受到重视，为探明其具体作用机制，通过基因、mRNA、蛋白等分子生物学、细胞、动物模型、临床研究等多个层面的多项研究均已开展。目前有研究发现p70S6K在消化系统肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、血管瘤及腮腺腺癌等多种肿瘤组织中被激活[16-22]。Baba等[23]提出p-p70S6K的高表达是肝细胞肝癌患者的独立预后参数。Bian等[24]提出p70S6K的过表达能促进血管生成并抑制卵巢癌细胞凋亡，并与多种肿瘤如结肠癌、乳腺癌化学疗法（化疗）药物耐药性有关[19, 25]。Dhar等[26]提出p70S6K参与化疗药物诱导下caspase-3途径溶蛋白性裂解，参与诱导DNA损伤致肺癌细胞凋亡的过程。为了进一步研究，一些经人工合成的特异性抑制剂，如PF-4708671、DG2、LYS6K2、LY2584702等投入体外及临床试验，并且研究其与常规化疗药物的联合应用[27, 28]。
在本研究中，p-p70S6K在NSCLC中的阳性表达率显著高于正常组织，其高表达与NSCLC的发生相关。p-p70S6K在不同病理类型的肺癌组织中阳性表达率不同，但由于本次统计数据限制，p-p70S6K在腺癌、鳞癌及SCLC中的阳性表达率，都有较大的争议。在有或无淋巴结转移、分化程度不同的肿瘤组织中p-p70S6K阳性表达率的差异无统计学意义，这与之前多数的研究结果一致[8, 10, 13, 15]。
本研究的结论有一定的局限性，P值、OR值及95%CI均通过已发表论文的数据进行计算，未获得原始资料。各项纳入研究的数据有较大异质性，部分研究的基线数据未发表。同时，产生的偏倚与研究设计有关，8篇纳入文献中2篇为病例对照研究，其中1篇提供临近正常组织的详细数据。研究样本量均较小，两组间并未进行配对，基线可比性也未提及。各项研究的临床特征资料并不充足，其中1篇没有提供临近正常组织对照组数据。其次可能与实验方法有关，纳入研究标本来源、所用抗体、稀释倍数和阳性判定标准均有不同，可能影响结论的准确性。因此，各项研究的敏感性较高，稳定性较低，有一定偏倚。
综上所述，通过对纳入研究的数据分析，p-p70S6K在NSCLC中的阳性表达率显著高于正常组织，在NSCLC组织中的阳性表达率波动于41%～70%，在SCLC组织中的阳性表达率波动于17%～91%。不同分化程度及淋巴结转移情况，p-p70S6K阳性表达率的差异无统计学意义。目前纳入的研究资料样本量较小，异质性大，还需要更多的数据来证明p-p70S6K与肺癌的发生、发展有关，其他如p-p70S6K能否成为一种新型有效的对NSCLC进行诊断及预后评估的分子标志物等问题，也需要更多设计严谨、大样本、高质量的研究，对其作用进行深入探寻。
世界卫生组织属下的国际癌症研究机构2012年发布的全球肿瘤流行病学统计数据报告指出，肺癌为全球发病率最高的癌症，其也占恶性肿瘤引起死亡构成比中的首位[1]。肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，后者占所有支气管肺癌的80%以上，主要包括鳞癌、腺癌及大细胞肺癌等组织类型。目前诊治水平下，肺癌总体5年生存率为16.6%[2]，Ⅰ期NSCLC患者的5年生存率为60%～80%[3]，SCLC患者的5年生存率仅为20%甚至更低[4]。因此，探寻基因及蛋白层面上肺癌患者的改变，发现诊断、预后、靶点治疗等方面可靠的分子标志物将对肺癌患者的生存起到重大的推进作用。
相对分子质量为70×103的核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）属于AGC蛋白激酶家族（蛋白激酶A、蛋白激酶G和蛋白激酶C），是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游的直接作用底物之一，其磷酸化启动了蛋白翻译过程。p70S6K可通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（PI3K）及mTOR等途径被胰岛素样因子、生长因子等激活，作用于核糖体S6蛋白、真核翻译起始因子4B、真核延伸因子激酶2、人程序性细胞死亡因子4、核内不均一性核糖核蛋白等，影响蛋白合成、细胞增殖及细胞凋亡，其失调与肿瘤的形成、存活、转移及耐药性密切相关[5]。
目前研究发现许多肿瘤患者都伴有mTOR信号通路的调控异常，如mTOR通路相关受体组成性激活，PI3K、蛋白激酶B扩增，PTEN基因功能缺失、真核细胞起始因子4E和p70S6K扩增或过表达等[6]。通过免疫组织化学、逆转录-聚合酶链式扩增反应（RT-PCR）、反向阶段蛋白质阵列等方法，多个研究显示p70S6K及磷酸化p70S6K（p-p70S6K）的蛋白、mRNA在多种肿瘤组织中高表达。但p-p70S6K蛋白在肺癌组织中的表达并没有一个明确的结论。因此，我们通过系统评价的方法来分析p-p70S6K在肺癌中的表达情况。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型为病例对照研究或病例研究；② 研究采用免疫组织化学法；③ 经病理金标准确诊为肺癌，有完整临床病理资料可以进行定性或定量分析。
1.1.2 排除标准
① 综述及重复研究；② 采用其他方法如RT-PCR、免疫印迹等检测的研究。
1.2 文献检索
通过计算机检索Medline、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普等数据库中公开发表的所有语种的相关文献，检索时限为建库至2014年2月4日。通过自由词与主题词相结合的方式，英文检索词为：1.（phosphor$ p70S6K or p-p70S6K or S6K or S6 kinase）.mp. 2.“Ribosomal Protein S6 Kinases，70-kDa”/ 3.（（lung$ or pulmonar$ or bronch$ or alveol$） adj5 （cancer$ or carcino$ or adenocarcino$ or malig$ or tumor$ or tumour$ or neopla$））.mp.[mp=ti，ab，tx，ct，kw，ot，sh，hw，tn，dm，mf，dv，nm，kf，px，rx，ui]；中文检索词为“1.p70S6K或p-p70S6K或S6K，2.肺癌或肿瘤”。通过阅读摘要，所有有关p-p70S6K在肺癌表达及预后相关的中英文文献均被收集并进行全文阅读。
1.3 资料提取
按照纳入及排除标准由2名研究者独立进行文献筛选及数据提取，并交叉核对，如遇到分歧参考第3名研究者的意见。资料提取内容包括：① 基本资料：研究题目、发表年限等；② 研究特征：研究方法、样本量、研究基线情况、临床病理特征、p-p70S6K阳性判断标准；③ 结局指标：p-p70S6K阳性表达水平。
1.4 文献质量评价
对纳入的病例对照研究采用Newcastle-Ottawa评分量表，通过病例组和对照组的选择、可比性和暴露3个方面对纳入文献进行质量评价，超过5个*的研究可纳入Meta分析[7]。对纳入的病例分析研究未行质量评价。质量评价由2位研究者独立进行，后交叉核对结果，如遇分歧通过讨论或参考第3位研究者的意见决定。
1.5 统计学方法
采用Stata 12.0、RevMan 5.0软件对资料进行数据分析。首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验。若P≥0.1，I2≤50%，则采用固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%，则存在统计学异质性，分析其异质性来源并进行亚组分析或敏感性分析，并采用随机效应模型进行分析。对于无法提取具体数据或无法合并数据的相关指标则进行描述性分析。对于计数资料采用率、率的标准误、比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）作为各项结果的合并统计量。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 筛选纳入研究
共检出228篇文献，其中英文文献210篇，中文文献18篇。通过阅读摘要排除重复文献及综述等，初筛得到14篇研究，排除检测方法不一致文献1篇，资料不足文献4篇，重复文献1篇，最后纳入8篇研究[8-15]。其中2篇病例对照研究[8, 13]，6篇病例研究[9-12, 14, 15]。共纳入953例患者。文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入研究的特征及质量评价
纳入的8篇研究中，所有患者均经过病理检查诊断为肺癌，并有明确的组织类型。其中3篇研究[12, 13, 15]只包括NSCLC患者，2篇研究[11, 14]只包括SCLC患者。2篇研究[8, 15]涉及临床分期，3篇研究[8, 13, 15]涉及淋巴结转移，4篇研究[8, 10, 13, 15]涉及肿瘤分化程度，2篇研究[8, 13]提供正常组织对照资料。纳入研究基本情况见表 1。纳入病例对照研究的文献质量评价见表 2，病例研究的质量评价未涉及。
表1
纳入研究基本情况
表2
纳入的病例对照研究的质量评价
2.3 Meta分析
2.3.1 p-p70S6K在NSCLC中的表达
在NSCLC组织中，纳入6个研究[8-10, 12, 13, 15]的数据显示，各研究间有较大异质性（P=0.000，I2=89.5%），p-p70S6K在NSCLC中的阳性表达率波动于41%～70%，见图 2。考虑到NSCLC有不同的病理类型，p-p70S6K可能在不同的病理类型中表达不一致，因此，将其分为腺癌、鳞癌两个亚组进行分析。使用随机效应模型进行分析，p-p70S6K在腺癌和鳞癌中的表达数据经分组处理仍有较大的异质性（P=0.000，I2=79.1%；P=0.000，I2=91.8%）。在腺癌组织中，p-p70S6K在腺癌中的阳性表达率波动于33%～70%，Zhang等[15]的研究提出腺癌组织中p-p70S6K的阳性表达率为33%，造成了较大的异质性。而在鳞癌组织中，p-p70S6K的阳性表达率波动于21%～75%，见图 3、4。
图2
p-p70S6K在NSCLC中表达的Meta分析森林图
图3
p-p70S6K在腺癌中表达的Meta分析森林图
图4
p-p70S6K在鳞癌中表达的Meta分析森林图
2.3.2 p-p70S6K在SCLC中的表达
共有5个研究纳入[8-11, 14]，2篇[11, 14]只包括SCLC患者。p-p70S6K在SCLC组织中的阳性表达率异质性较高（P=0.000，I2=98.0%），阳性表达率波动于在17%～91%。3个研究[9-11]阳性表达率＜30%，2个研究[8, 14]阳性表达率＞80%。见图 5。
图5
p-p70S6K在SCLC中表达的Meta分析森林图
2.3.3 p-p70S6K在NSCLC与正常组织中的表达
纳入2个病例对照研究的数据[8, 13]，均为肿瘤组织与临近正常组织相对照。病例组与对照组样本量分别为4︰1与2︰1。各研究无统计学异质性（P=0.50，I2=0.0%），使用固定效应模型进行分析，p-p70S6K在NSCLC中的阳性表达率高于正常组织[OR=5.08，95%CI（2.96，8.71），P＜0.000 01]。见图 6。
图6
p-p70S6K在NSCLC及正常组织中阳性表达率的Meta分析森林图
2.3.4 p-p70S6K的阳性表达率与病理组织分化程度的关系
纳入4个研究[8, 10, 13, 15]，其中包括2个病例对照研究。Zhang等[15]提出p-p70S6K在NSCLC组织中的阳性表达与分化程度有关，低分化组织阳性表达率高。庄莹等[8]提出p-p70S6K在中分化组织中的阳性表达率高于低分化组与高分化组。其他2个研究[10, 13]得出结论均无统计学意义。提取研究数据，各研究有统计学异质性（P=0.002，I2=80%），使用随机效应模型进行分析。结果显示，在低分化与中高分化程度的肿瘤组织中p-p70S6K阳性表达率的差异无统计学意义[OR=1.40，95%CI（0.50，3.92），P=0.53]。见图 7。
图7
p-p70S6K的阳性表达率与病理组织分化程度的关系
2.3.5 p-p70S6K的阳性表达率与淋巴结转移的关系
纳入3个研究[8, 13, 15]，各研究有统计学异质性（P=0.10，I2=56%），使用随机效应模型进行分析，结果显示在有淋巴结转移与无淋巴结转移的NSCLC患者中p-p70S6K阳性表达率的差异无统计学意义[OR=1.11，95%CI（0.56，2.23），P=0.76]。见图 8。
图8
p-p70S6K的阳性表达率与淋巴结转移关系的Meta分析森林图
3 讨论
近年来，p70S6K在肿瘤的发生机制研究中越来越受到重视，为探明其具体作用机制，通过基因、mRNA、蛋白等分子生物学、细胞、动物模型、临床研究等多个层面的多项研究均已开展。目前有研究发现p70S6K在消化系统肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、血管瘤及腮腺腺癌等多种肿瘤组织中被激活[16-22]。Baba等[23]提出p-p70S6K的高表达是肝细胞肝癌患者的独立预后参数。Bian等[24]提出p70S6K的过表达能促进血管生成并抑制卵巢癌细胞凋亡，并与多种肿瘤如结肠癌、乳腺癌化学疗法（化疗）药物耐药性有关[19, 25]。Dhar等[26]提出p70S6K参与化疗药物诱导下caspase-3途径溶蛋白性裂解，参与诱导DNA损伤致肺癌细胞凋亡的过程。为了进一步研究，一些经人工合成的特异性抑制剂，如PF-4708671、DG2、LYS6K2、LY2584702等投入体外及临床试验，并且研究其与常规化疗药物的联合应用[27, 28]。
在本研究中，p-p70S6K在NSCLC中的阳性表达率显著高于正常组织，其高表达与NSCLC的发生相关。p-p70S6K在不同病理类型的肺癌组织中阳性表达率不同，但由于本次统计数据限制，p-p70S6K在腺癌、鳞癌及SCLC中的阳性表达率，都有较大的争议。在有或无淋巴结转移、分化程度不同的肿瘤组织中p-p70S6K阳性表达率的差异无统计学意义，这与之前多数的研究结果一致[8, 10, 13, 15]。
本研究的结论有一定的局限性，P值、OR值及95%CI均通过已发表论文的数据进行计算，未获得原始资料。各项纳入研究的数据有较大异质性，部分研究的基线数据未发表。同时，产生的偏倚与研究设计有关，8篇纳入文献中2篇为病例对照研究，其中1篇提供临近正常组织的详细数据。研究样本量均较小，两组间并未进行配对，基线可比性也未提及。各项研究的临床特征资料并不充足，其中1篇没有提供临近正常组织对照组数据。其次可能与实验方法有关，纳入研究标本来源、所用抗体、稀释倍数和阳性判定标准均有不同，可能影响结论的准确性。因此，各项研究的敏感性较高，稳定性较低，有一定偏倚。
综上所述，通过对纳入研究的数据分析，p-p70S6K在NSCLC中的阳性表达率显著高于正常组织，在NSCLC组织中的阳性表达率波动于41%～70%，在SCLC组织中的阳性表达率波动于17%～91%。不同分化程度及淋巴结转移情况，p-p70S6K阳性表达率的差异无统计学意义。目前纳入的研究资料样本量较小，异质性大，还需要更多的数据来证明p-p70S6K与肺癌的发生、发展有关，其他如p-p70S6K能否成为一种新型有效的对NSCLC进行诊断及预后评估的分子标志物等问题，也需要更多设计严谨、大样本、高质量的研究，对其作用进行深入探寻。
