引用本文： 林辉, 石小军, 王英, 唐鸿鹄, 刘毅. 胰腺炎、脂膜炎和关节炎三联征临床分析. 华西医学, 2014, 29(6): 1050-1054. doi: 10.7507/1002-0179.20140322 复制
胰源性脂膜炎是一种以皮下脂肪坏死为特点的少见临床疾病，约占胰腺疾病的0.3%～3.0%[1]。皮肤损害可先于胰腺疾病发作前1～7个月出现[2]，而同时合并关节炎、髓内脂肪坏死者，即被学者称为胰腺炎、脂膜炎和关节炎三联征（PPP综合征）[3]者则更为罕见。1970年以来，国外报道本病32例[3-30]，国内详细报道本病仅1例[31]。据检索资料显示，这种病例大部分患者缺乏腹部体征，或只有很轻微的腹部症状，极容易延误诊断，其病死率高达29.4%。因此，早期识别PPP综合征对患者的预后非常重要。现报告1例以双下肢结节红斑、多关节炎为首发症状的PPP综合征病例，并回顾分析1970年至今国内外报道的33例PPP综合征的临床资料，以提高国内风湿科、皮肤科、消化科医师对本病的认识。
1 病例介绍
患者 男，62岁。因“皮下结节2年，双下肢肿痛2个月”，于2013年7月21日入院。患者2年前无诱因出现双下肢皮下结节，逐渐增多，并累及上肢和躯干，不高出皮面，质地较硬，可以推动，均无发热、压痛、溃破等症状。2个月前患者双膝肿痛，皮温升高，并迅速向下扩展到双侧足背，无畏寒、发热、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，自行用中草药湿敷，未见好转；1个月前患者双上肢肘关节、腕关节和近端指间关节肿痛，活动受限，双侧膝关节以下肿胀仍然明显，皮肤色素沉着，并出现散在红色丘疹，瘙痒明显，自述有囊性波动感，但无结节破溃、无异常分泌物。患者5年前有“急性胰腺炎”病史，4年前因“胆结石”于外院行“胆囊切除术”，无饮酒史。入院体格检查：体温36.4℃，脉搏78次/min，呼吸21次/min，血压108/66 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。全身皮肤巩膜无黄染，未触及浅表淋巴结肿大。全腹平软，无肌紧张，无压痛、反跳痛，未触及腹部包块，肝、脾肋下未触及，Murphy征（-），移动性浊音（-），肠鸣音2～3次/min，心肺未见异常。双侧膝关节、小腿、踝关节以及足背肿痛明显，皮温升高，皮肤色素沉着，广泛暗红色结节，直径1～2 cm，部分有囊性感，轻压痛，未见水疱、渗液、破溃。双上肢腕关节、掌指关节、近端指间关节及双下肢膝关节、踝关节红肿、触痛。实验室检查：白细胞计数7.41×109/L，中性粒细胞占70.7%，淋巴细胞占21.6%，血沉48.0 mm/h，C反应蛋白（CRP）134 mg/L，谷丙转氨酶92 U/L，谷草转氨酶63 U/L，谷氨酰转肽酶69 U/L，类风湿因子28.1 U/L，抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体谱、ANCA均阴性，血清淀粉酶759 U/L，血清脂肪酶270 U/L，肿瘤标志物正常。腹部彩色多普勒超声提示：胰腺大小、形态正常，左肾见一大小为8.5 cm×5.0 cm的囊肿。初步考虑：下肢蜂窝织炎，反应性关节炎，胰酶升高原因待查。予抗感染、非甾体抗炎药（NSAID）等对症处理。皮下结节活检提示（图 1）：皮下脂肪灶性坏死，有“鬼影细胞”、噬脂性肉芽肿形成，周围淋巴细胞浸润，未见血管炎，符合脂肪坏死所致脂膜炎改变。踝关节MRI普通扫描（图 2）提示：双侧胫、腓骨下端及足各跗骨内见不规则斑片状稍长T1、T2信号影，边缘见环状长T1，压脂T2高信号影，关节周围软组织肿胀，关节腔少量积液。上腹部增强CT示（图 3）：胰颈周围软组织影，多系淋巴组织，胰管扩张。入院第9天患者突然诉全身多关节疼痛加剧，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，查体见中上腹轻微压痛，无肌紧张。急诊生物化学检查，血清淀粉酶6 920 U/L，血清脂肪酶16 348 U/L，考虑胰腺炎发作，立即禁食、禁饮，安置胃肠减压管，给予抑酸、生长抑素治疗，病情缓解，关节以及胫骨疼痛明显减轻。为明确胰腺病变性质建议手术，继续予保守治疗，腹痛、关节炎、脂膜炎改善，复查血清淀粉酶861 U/L，脂肪酶305 U/L，CRP 59 mg/L，好转出院。院外继续低脂饮食，中药治疗，复诊血清酶学降至正常，病情未复发。
图1
皮下结节活检病理切片（HE×100） 皮下脂肪灶性坏死，特征性“鬼影细胞”形成（黑箭），噬脂性肉芽肿形成，周围淋巴细胞浸润，未见血管炎 图 2 踝关节MRI像双侧胫、腓骨下端及足各跗骨内见不规则斑片状稍长T1、T2信号影，边缘见环状长T1，压脂T2高信号影（白箭） 2a. T1加权像 2b. T2加权像 图 3上腹部增强CT像胰颈周围软组织影（白箭），胰管扩张
2 文献复习
除了本例外，我们还收集了1970年以来中、英文报道的33例PPP综合征病例（表 1）。
表1
PPP 综合征临床表现及转归
34例患者中，男24例（70.6%），女10例（29.4%），男女比率为2.4︰1；年龄10～88岁，平均53.1岁，40岁以上占85.3%（29/34），有饮酒史55.9%（19/34），腹部体征明显的有29.4%（10/34），其余70.6%（24/34）的患者腹部体征轻微甚至完全缺乏。
踝关节、膝关节、腕关节、掌指关节为常常受累的关节，近端指间关节、远端指间关节、肘关节、足趾关节也可受累，但相对较少。其中多关节受累97.1%（33/34），单关节受累2.9%（1/34）。约1/3的患者关节炎症状先于诊断胰腺疾病之前发生，其余的于诊断时或诊断后出现。24例未死亡患者在关节炎治疗过程中均使用过NSAID和（或）激素，多数患者关节肿痛得到短暂缓解，但是部分患者对治疗无反应，快速出现影像学改变，骨梗死、骨破坏。
大多脂膜炎位于下肢远端，尤其是踝关节周围和胫骨前，偶尔发生于上肢和躯干，表现为压痛或无痛红斑结节，多数结节无破溃，仅23.5%（8/34）患者结节自发溃破，排出黏稠油状物质。红斑结节病理活检提示皮下脂肪灶性坏死，特征性“鬼影细胞”形成。
所有病例中，因急性胰腺炎发病的有17例，占50%（17/34），慢性胰腺炎有15例，占44.1%（15/34），胰腺肿瘤有2例，占5.9%（2/34），其中合并假性囊肿患者有13例，占38.2%（13/34）。34例患者最终有10例死于胰腺疾病并发症（包括2例肿瘤），病死率高达29.4%（10/34），这与诊断失误，延误治疗有关。
3 讨论
PPP综合征是一种非常罕见的疾病，其发病机制不明，脂肪坏死可能与病变胰腺释放多种酶进入循环系统有关，包括脂肪酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2、淀粉酶等，其中胰蛋白酶可增加微循环通透性，使脂肪酶和淀粉酶进入脂肪小叶，导致皮下脂肪以及髓内脂肪的溶解，产生继发性炎症反应[4, 5]。Wilson等[5]发现PPP综合征患者血中磷脂酶A2和胰蛋白酶水平显著升高，关节周围组织、受累关节滑膜和皮下结节组织病理发现均支持这种假设。一些学者认为关节炎与局部高浓度游离脂肪酸有关：脂溶性胰酶与脂肪细胞膜结合，并促进甘油三酯水解为游离脂肪酸，后者被释放进入关节腔，引起关节炎[7]。胰腺炎性骨梗死有2种机制：① 髓内脂肪坏死引起水肿、炎症反应，导致髓内压增高，压迫小动静脉，导致缺血、梗死；② 循环中各种胰酶直接作用于动静脉内膜细胞，微小血栓形成，导致缺血和梗死[24]。
典型皮肤损害表现为红色或棕红色结节红斑，常位于肢体远端，如踝关节、膝关节周围，也可见于臀部、躯干，偶发于上肢和头皮。通常表现为数个直径约1～3 cm大小皮下结节，肿痛明显，随着病情进展，无菌性脓肿形成，部分患者可自发破溃，流出黏稠、乳糜样无菌性脂肪坏死物[24]，这些临床表现有助于提示潜在胰腺疾病。对于胰腺炎患者，结节常随着胰腺炎好转而消长，仅遗留色素沉着萎缩瘢痕。而胰腺肿瘤患者，结节易反复发作，甚至形成溃疡[32]。本例患者结节主要分布于双下肢，多发，无破溃，可见色素沉着，与其潜在的慢性胰腺炎所致皮肤损害临床表现相符。
皮肤损害性质需要组织活检确定。PPP综合征皮下结节特征性病理改变为不伴血管炎的小叶性脂膜炎，可见脂肪凝固性坏死和“鬼影细胞”形成[33]。通常“鬼影细胞”位于脂肪小叶中心，周围围绕着形态各异浸润细胞和泡沫样组织细胞[34]。本例患者病理学改变典型，在脂肪坏死背景下可见大量淋巴细胞浸润及特征性“鬼影细胞”。组织病理活检决定了诊断的正确性，如皮肤活检没有包括足够皮下脂肪组织，则可能影响判断，延误诊断[34]。
关节损害也以肢体远端为主，最常受累的是踝关节，其次是膝关节、腕关节、掌指关节，表现为关节肿痛，活动障碍[26]。关节周围脂肪组织坏死是导致关节炎的重要原因[34]。骨损害可以与皮肤和关节损害同时发生，也可以单独出现，通常累及胫骨远端、足跗骨、尺桡骨远端及掌骨，可以通过X线片、CT、MRI、骨扫描等检查确认。典型的X线片表现为踝、腕关节周围皮质溶骨性损害；MRI可以明确髓内病变灶，特征性表现为病灶T1WI低信号影，压脂T2WI高信号影[11]，这些均与本例相符合。
分析34例PPP综合征显示，胰腺疾病控制良好的患者，预后较好，反之，预后不良。因此，在治疗上，应采取针对胰腺疾病的治疗方案，如禁食、禁饮、抑酸、生长抑素等，胰腺疾病的控制有助于减少胰酶进入循环系统，进而减轻皮下脂肪坏死、关节炎和骨梗死等。本例在胰腺炎控制后，症状明显缓解。早期明确胰腺病变，如胰腺假性囊肿、胰管结石等，并采取相应根治性治疗措施，可以防止复发。另外，由于全身代谢紊乱，应该重视防止继发性感染。在皮肤损害和关节炎的治疗上，激素和NSAID的使用尚存在争议，目前没有证据显示其能缩短病程，但可以在一定程度上缓解症状[24]。
胰源性脂膜炎是一种以皮下脂肪坏死为特点的少见临床疾病，约占胰腺疾病的0.3%～3.0%[1]。皮肤损害可先于胰腺疾病发作前1～7个月出现[2]，而同时合并关节炎、髓内脂肪坏死者，即被学者称为胰腺炎、脂膜炎和关节炎三联征（PPP综合征）[3]者则更为罕见。1970年以来，国外报道本病32例[3-30]，国内详细报道本病仅1例[31]。据检索资料显示，这种病例大部分患者缺乏腹部体征，或只有很轻微的腹部症状，极容易延误诊断，其病死率高达29.4%。因此，早期识别PPP综合征对患者的预后非常重要。现报告1例以双下肢结节红斑、多关节炎为首发症状的PPP综合征病例，并回顾分析1970年至今国内外报道的33例PPP综合征的临床资料，以提高国内风湿科、皮肤科、消化科医师对本病的认识。
1 病例介绍
患者 男，62岁。因“皮下结节2年，双下肢肿痛2个月”，于2013年7月21日入院。患者2年前无诱因出现双下肢皮下结节，逐渐增多，并累及上肢和躯干，不高出皮面，质地较硬，可以推动，均无发热、压痛、溃破等症状。2个月前患者双膝肿痛，皮温升高，并迅速向下扩展到双侧足背，无畏寒、发热、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，自行用中草药湿敷，未见好转；1个月前患者双上肢肘关节、腕关节和近端指间关节肿痛，活动受限，双侧膝关节以下肿胀仍然明显，皮肤色素沉着，并出现散在红色丘疹，瘙痒明显，自述有囊性波动感，但无结节破溃、无异常分泌物。患者5年前有“急性胰腺炎”病史，4年前因“胆结石”于外院行“胆囊切除术”，无饮酒史。入院体格检查：体温36.4℃，脉搏78次/min，呼吸21次/min，血压108/66 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。全身皮肤巩膜无黄染，未触及浅表淋巴结肿大。全腹平软，无肌紧张，无压痛、反跳痛，未触及腹部包块，肝、脾肋下未触及，Murphy征（-），移动性浊音（-），肠鸣音2～3次/min，心肺未见异常。双侧膝关节、小腿、踝关节以及足背肿痛明显，皮温升高，皮肤色素沉着，广泛暗红色结节，直径1～2 cm，部分有囊性感，轻压痛，未见水疱、渗液、破溃。双上肢腕关节、掌指关节、近端指间关节及双下肢膝关节、踝关节红肿、触痛。实验室检查：白细胞计数7.41×109/L，中性粒细胞占70.7%，淋巴细胞占21.6%，血沉48.0 mm/h，C反应蛋白（CRP）134 mg/L，谷丙转氨酶92 U/L，谷草转氨酶63 U/L，谷氨酰转肽酶69 U/L，类风湿因子28.1 U/L，抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体谱、ANCA均阴性，血清淀粉酶759 U/L，血清脂肪酶270 U/L，肿瘤标志物正常。腹部彩色多普勒超声提示：胰腺大小、形态正常，左肾见一大小为8.5 cm×5.0 cm的囊肿。初步考虑：下肢蜂窝织炎，反应性关节炎，胰酶升高原因待查。予抗感染、非甾体抗炎药（NSAID）等对症处理。皮下结节活检提示（图 1）：皮下脂肪灶性坏死，有“鬼影细胞”、噬脂性肉芽肿形成，周围淋巴细胞浸润，未见血管炎，符合脂肪坏死所致脂膜炎改变。踝关节MRI普通扫描（图 2）提示：双侧胫、腓骨下端及足各跗骨内见不规则斑片状稍长T1、T2信号影，边缘见环状长T1，压脂T2高信号影，关节周围软组织肿胀，关节腔少量积液。上腹部增强CT示（图 3）：胰颈周围软组织影，多系淋巴组织，胰管扩张。入院第9天患者突然诉全身多关节疼痛加剧，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，查体见中上腹轻微压痛，无肌紧张。急诊生物化学检查，血清淀粉酶6 920 U/L，血清脂肪酶16 348 U/L，考虑胰腺炎发作，立即禁食、禁饮，安置胃肠减压管，给予抑酸、生长抑素治疗，病情缓解，关节以及胫骨疼痛明显减轻。为明确胰腺病变性质建议手术，继续予保守治疗，腹痛、关节炎、脂膜炎改善，复查血清淀粉酶861 U/L，脂肪酶305 U/L，CRP 59 mg/L，好转出院。院外继续低脂饮食，中药治疗，复诊血清酶学降至正常，病情未复发。
图1
皮下结节活检病理切片（HE×100） 皮下脂肪灶性坏死，特征性“鬼影细胞”形成（黑箭），噬脂性肉芽肿形成，周围淋巴细胞浸润，未见血管炎 图 2 踝关节MRI像双侧胫、腓骨下端及足各跗骨内见不规则斑片状稍长T1、T2信号影，边缘见环状长T1，压脂T2高信号影（白箭） 2a. T1加权像 2b. T2加权像 图 3上腹部增强CT像胰颈周围软组织影（白箭），胰管扩张
2 文献复习
除了本例外，我们还收集了1970年以来中、英文报道的33例PPP综合征病例（表 1）。
表1
PPP 综合征临床表现及转归
34例患者中，男24例（70.6%），女10例（29.4%），男女比率为2.4︰1；年龄10～88岁，平均53.1岁，40岁以上占85.3%（29/34），有饮酒史55.9%（19/34），腹部体征明显的有29.4%（10/34），其余70.6%（24/34）的患者腹部体征轻微甚至完全缺乏。
踝关节、膝关节、腕关节、掌指关节为常常受累的关节，近端指间关节、远端指间关节、肘关节、足趾关节也可受累，但相对较少。其中多关节受累97.1%（33/34），单关节受累2.9%（1/34）。约1/3的患者关节炎症状先于诊断胰腺疾病之前发生，其余的于诊断时或诊断后出现。24例未死亡患者在关节炎治疗过程中均使用过NSAID和（或）激素，多数患者关节肿痛得到短暂缓解，但是部分患者对治疗无反应，快速出现影像学改变，骨梗死、骨破坏。
大多脂膜炎位于下肢远端，尤其是踝关节周围和胫骨前，偶尔发生于上肢和躯干，表现为压痛或无痛红斑结节，多数结节无破溃，仅23.5%（8/34）患者结节自发溃破，排出黏稠油状物质。红斑结节病理活检提示皮下脂肪灶性坏死，特征性“鬼影细胞”形成。
所有病例中，因急性胰腺炎发病的有17例，占50%（17/34），慢性胰腺炎有15例，占44.1%（15/34），胰腺肿瘤有2例，占5.9%（2/34），其中合并假性囊肿患者有13例，占38.2%（13/34）。34例患者最终有10例死于胰腺疾病并发症（包括2例肿瘤），病死率高达29.4%（10/34），这与诊断失误，延误治疗有关。
3 讨论
PPP综合征是一种非常罕见的疾病，其发病机制不明，脂肪坏死可能与病变胰腺释放多种酶进入循环系统有关，包括脂肪酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2、淀粉酶等，其中胰蛋白酶可增加微循环通透性，使脂肪酶和淀粉酶进入脂肪小叶，导致皮下脂肪以及髓内脂肪的溶解，产生继发性炎症反应[4, 5]。Wilson等[5]发现PPP综合征患者血中磷脂酶A2和胰蛋白酶水平显著升高，关节周围组织、受累关节滑膜和皮下结节组织病理发现均支持这种假设。一些学者认为关节炎与局部高浓度游离脂肪酸有关：脂溶性胰酶与脂肪细胞膜结合，并促进甘油三酯水解为游离脂肪酸，后者被释放进入关节腔，引起关节炎[7]。胰腺炎性骨梗死有2种机制：① 髓内脂肪坏死引起水肿、炎症反应，导致髓内压增高，压迫小动静脉，导致缺血、梗死；② 循环中各种胰酶直接作用于动静脉内膜细胞，微小血栓形成，导致缺血和梗死[24]。
典型皮肤损害表现为红色或棕红色结节红斑，常位于肢体远端，如踝关节、膝关节周围，也可见于臀部、躯干，偶发于上肢和头皮。通常表现为数个直径约1～3 cm大小皮下结节，肿痛明显，随着病情进展，无菌性脓肿形成，部分患者可自发破溃，流出黏稠、乳糜样无菌性脂肪坏死物[24]，这些临床表现有助于提示潜在胰腺疾病。对于胰腺炎患者，结节常随着胰腺炎好转而消长，仅遗留色素沉着萎缩瘢痕。而胰腺肿瘤患者，结节易反复发作，甚至形成溃疡[32]。本例患者结节主要分布于双下肢，多发，无破溃，可见色素沉着，与其潜在的慢性胰腺炎所致皮肤损害临床表现相符。
皮肤损害性质需要组织活检确定。PPP综合征皮下结节特征性病理改变为不伴血管炎的小叶性脂膜炎，可见脂肪凝固性坏死和“鬼影细胞”形成[33]。通常“鬼影细胞”位于脂肪小叶中心，周围围绕着形态各异浸润细胞和泡沫样组织细胞[34]。本例患者病理学改变典型，在脂肪坏死背景下可见大量淋巴细胞浸润及特征性“鬼影细胞”。组织病理活检决定了诊断的正确性，如皮肤活检没有包括足够皮下脂肪组织，则可能影响判断，延误诊断[34]。
关节损害也以肢体远端为主，最常受累的是踝关节，其次是膝关节、腕关节、掌指关节，表现为关节肿痛，活动障碍[26]。关节周围脂肪组织坏死是导致关节炎的重要原因[34]。骨损害可以与皮肤和关节损害同时发生，也可以单独出现，通常累及胫骨远端、足跗骨、尺桡骨远端及掌骨，可以通过X线片、CT、MRI、骨扫描等检查确认。典型的X线片表现为踝、腕关节周围皮质溶骨性损害；MRI可以明确髓内病变灶，特征性表现为病灶T1WI低信号影，压脂T2WI高信号影[11]，这些均与本例相符合。
分析34例PPP综合征显示，胰腺疾病控制良好的患者，预后较好，反之，预后不良。因此，在治疗上，应采取针对胰腺疾病的治疗方案，如禁食、禁饮、抑酸、生长抑素等，胰腺疾病的控制有助于减少胰酶进入循环系统，进而减轻皮下脂肪坏死、关节炎和骨梗死等。本例在胰腺炎控制后，症状明显缓解。早期明确胰腺病变，如胰腺假性囊肿、胰管结石等，并采取相应根治性治疗措施，可以防止复发。另外，由于全身代谢紊乱，应该重视防止继发性感染。在皮肤损害和关节炎的治疗上，激素和NSAID的使用尚存在争议，目前没有证据显示其能缩短病程，但可以在一定程度上缓解症状[24]。
