肾小球滤过率（GFR）是评估肾脏功能的重要指标，可采用肾动态显像联合 Gates 法计算获得。针对 GFR 计算问题，本文提出一种计算机断层（CT）图像辅助的肾动态图像感兴趣区（ROI）自动检测方法，以实现客观准确的 GFR 计算。该方法首先获得 CT 冠状面投影图像与单光子发射计算机断层成像（SPECT）的增强合成图像，完成双模态图像配准后，采用改进的水平集方法实现肾脏 ROI 的自动检测并获取本底 ROI，最后利用 Gates 法计算 GFR 值。经临床数据验证，该方法能够自动完成肾脏 GFR 值计算，所得结果与临床报告一致。该方法在消除人工勾画环节的同时，还能提高 ROI 检测的准确性和稳定性，尤其有利于肾功能严重受损时的 GFR 计算。
引用本文： 敬雪平, 郑秀娟, 宋少莉, 刘凯. 一种计算机断层图像辅助的肾动态图像感兴趣区自动检测方法. 生物医学工程学杂志, 2017, 34(6): 928-933. doi: 10.7507/1001-5515.201611038 复制
引言
肾脏疾病是威胁人类健康的重要疾病之一。当前，中国仅慢性肾病患者人数就已接近 1.2 亿，慢性肾病发病率约为 10.8%，其中肾小球疾病是导致终末期肾病的最常见病因[1]。肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）被认为是评价肾功能的最佳指标，其定义为单位时间内经双肾滤出的血浆量，可以采用菊粉清除法、血浆法以及核医学法等进行测定。临床上常采用核医学肾动态显像结合 Gates 法实现 GRF 值的测定。该方法是利用单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）快速连续动态采集包括双肾和膀胱区域的放射性影像，然后在获得的 SPECT 图像上勾画肾脏感兴趣区（region of interest，ROI），并计算该区域的放射性活度，然后根据 Gates 法的先验公式计算 GFR 值[2-3]。该方法简单易行，无需采血留尿，同时还可以得到反映肾脏血流及功能状态的动态图像，因此在临床上被广泛应用。
Gates 法进行 GFR 计算需要获得肾脏 ROI 及相应本底区，常规方法主要依赖于影像科医师在 SPECT 图像中手动勾画获取，不仅耗时耗力，而且容易引入人为偏差从而影响 GFR 计算的准确性。因此，多种自动或半自动肾脏 ROI 勾画方法被提出来，以实现客观准确的 GFR 定量计算，并提高临床诊断效率。Tomaru 等[4]首先提出了一种基于双阈值分割的半自动分割方法用于提取肾脏 ROI，但操作过程中仍需要在 SPECT 图像中分别指定双肾区域的中心点。Inoue 等[5]提出了另一种半自动方法，该方法需要将自动生成的矩形框手动移动到肾脏区域。利用各部位放射性活度峰值时间不同的特性可以减低非肾脏区域的干扰，由此 Garcia 等[6]提出了一种消除背景的全自动方法，但该方法在一些肾脏功能较弱的情况下，仍然需要人为干预来分离背景。Tian 等[7]则结合背景消除和双阈值分割法提出了一种新式的半自动肾脏分割方法。但是，上述方法均完全依赖于 SPECT 图像，当肾脏功能低下时，获得的 SPECT 肾脏图像的肾脏区域亮度减小且呈现不均匀的状态，其轮廓难以辨别，甚至有时还出现肾脏全无功能、肾脏区域与本底区域的亮度无差别的情况，此时基于 SPECT 图像信息的自动检测方法就难以精确且便捷地获取所需的肾脏 ROI。这种情况下，将完全依赖医生经验手动勾画肾脏 ROI，通常还需要科室专家进行二次审核，增加了临床工作量。虽然依靠临床经验的诊断结果有一定的可靠性，但是误诊风险较大、主观性强且 GFR 计算结果的可重复性较差。
除了接受 SPECT 肾动态显像检查外，肾功能受损的患者也可能接受其他显像模态的检查，如计算机断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等[8]。同时，由于 SPECT/CT 一体机的推广使用，使得在 SPECT 肾脏显像时辅以 CT 扫描更为方便快捷[9-10]。与 SPECT 图像相比，CT 图像具有分辨率高、成像清晰的特点，有助于检查患者肾脏的结构异常情况，从结构上评估病变程度。本文在此基础上提出了一种 CT 图像辅助的肾脏 ROI 自动检测方法，该方法同时结合 SPECT 和 CT 两种模态影像的信息，利用 CT 图像中清晰的结构信息辅助提取肾脏轮廓。
1 方法
本文提出了一种 CT 辅助的肾脏 ROI 自动检测方法，包含三个主要步骤：① CT 图像预处理；② SPECT 图像预处理；③ 双模态图像配准及 ROI 定位。该方法的流程如图 1 所示。
图1
方法流程图
Figure1.
Flow diagram of the proposed method
1.1 CT 图像预处理
当肾脏功能受损时，与 SPECT 图像相比，即使低剂量的 CT 腹部显像也可以提供较为清晰的肾脏轮廓信息。在 CT 图像中，肾脏的 CT 值在 30～60 HU 之间。因此，首先对 CT 图像使用阈值分割法，设定阈值区间为 30～60 HU，消除与肾脏 CT 值差异较大的邻近器官（如脊柱等）的干扰，并使用形态学处理方法，保留两个最大的连通区为肾脏区域。前人研究中，腹部 CT 图像中的器官分割定位大多在横截面上进行，而本文则根据 SPECT 肾动态成像的特点，选取 CT 冠状面为基础进行肾脏轮廓提取及 ROI 检测工作。为了尽可能消除与肾脏组织密度相近的组织器官对分割结果的影响，对阈值法处理后的 CT 图像选取部分冠状面图像进行叠加投影，获得 CT 冠状面投影图像。
1.2 SPECT 图像预处理
在进行 SPECT 肾脏动态显像时，静脉注射示踪剂99mTc-DTPA 后，肾外本底（如肝脏等其他器官）的吸收峰值一般在 1 min 内出现，而肾皮质的吸收峰值则出现在注射后 3～4 min[5]。利用这一特性，将第 3～4 分钟内采集的 SPECT 图像各帧相加得到一幅合成图像，与第 1 分钟内采集的各帧之和相减，并将小于 0 的像素点值设置为 0，得到肾外本底图像。再将肾外本底图像从第 3～4 分钟的合成图像中减去，最终得到一幅增强的合成图像，该图像中肾脏区域的亮度最大，而肾外本底的亮度则明显减弱[11]。
1.3 双模态图像配准及 ROI 提取
1.3.1 基于最大互信息的双模态图像配准
由于 CT 图像和 SPECT 图像的分辨率与显像区域都存在差异，为了便于后续的操作，需要进行双模态图像配准，使 SPECT 增强合成图像与 CT 冠状面投影图像对齐。配准操作具体步骤如下：首先，根据 SPECT 图像与 CT 图像成像分辨率的差异，采用双三次插值对 SPECT 增强合成图像进行放大，将其像素大小调整到同 CT 冠状面投影图像一致。接着，采用最大互信息配准方法，实现 CT 冠状面投影图像与放大的 SPECT 合成图像的配准，即使用滑动窗口技术，在放大的 SPECT 合成图像中找出与 CT 冠状面投影图像互信息最大的子块，该子块的位置即为 CT 显像区域在 SPECT 图像中的位置。
1.3.2 改进的水平集分割算法
Li 等[12]提出的水平集算法多用于前景与背景对比度较高的情况，其中边缘检测函数，如公式（1）所示，对于轮廓演进速度和准确性起着关键作用。
 |
其中
为标准差为
的高斯卷积核，用于平滑被分割的图像 I，减少噪声。a、b 为可调参数，用来控制边缘检测函数 g 对图像梯度的响应。
本研究涉及的 CT 图像和 SPECT 图像中常遇到由于边缘轮廓模糊或灰度不均匀引起的弱边界条件，导致水平集函数在演化过程中不能收敛于目标区域边界或产生边界泄漏的情况。为了在弱边界条件下达到较好的目标边缘检测效果，有学者提出了基于梯度变换的新式边缘检测函数[13]。本文首先引入增强梯度方法改进边缘检测函数，以提高肾脏轮廓提取效果，如式（2）所示，通过改变参数 a 和 b 的值，该边缘检测函数能够更有效地针对特定梯度值的边界进行分割。
 |
其中，参数 a 决定检测函数的下降沿，a 越大，函数的下降沿越陡峭，参数 b 应设置为目标边界的梯度值。
原边缘检测函数式（1）和改进的边缘检测函数式（2）对梯度的响应曲线由图 2 给出，其中，改进的边缘检测函数在图像的平滑区域保持较大值，而在目标梯度值处迅速减小，在加快水平集算法演化速度的同时能够提高目标分割的准确性。
图2
边缘检测函数响应曲线
Figure2.
Edge detection function curves
为了进一步提高肾脏轮廓提取的效果，本文还将 CT 冠状面投影图像的解剖结构信息与 SPECT 增强合成图像的功能信息一起引入边缘检测函数，如式（3）所示，两种模态图像中的梯度信息按不同比例进行梯度融合，构成新的边缘检测函数。
 |
其中，
、
分别为 CT 冠状面投影图像和 SPECT 增强合成图像，
为比例系数，控制两种图像的梯度信息所占的比例，取值范围为 0 到 1。当轮廓曲线在目标函数的驱动下向肾脏边缘演进时，边缘检测函数 g 使得能量函数[由式（4）给出]在接近肾脏区域边界时快速减小，在边界处获得极小值，从而确保演化轮廓线能够在肾脏边缘准确停止下来。
 |
其中，
与
均为常数且
。
为狄拉克函数，H 为 Heaviside 函数，
为水平集函数，等式右边第 1 项为长度能量项，第 2 项为区域能量项。
1.3.3 ROI 提取
使用改进的水平集分割算法可以在 CT 冠状面投影图像中获得肾脏边界从而确定相应的肾脏 ROI，进而可以在 SPECT 图像中获得肾脏区域的放射性计数。在使用 Gates 法计算 GFR 时，为了抵消上方和下方组织中的放射性计数对 GFR 计算结果的影响，需要在肾外本底上寻找一个区域，利用该区域中的放射性计数来修正计数结果，Gates 提出的本底 ROI 位置设定在两侧肾脏 ROI 的外侧，距离肾脏 ROI 3～4 个单位像素，其尺寸大小应为肾脏 ROI 尺寸的 1/4[3]。在已经获得的肾脏 ROI 基础上，将其进行两次形态学膨胀，将所得结果做差，得到两个环状带，分别截取位于外侧下方的 1/4 部分作为本底 ROI。为了消除前期 SPECT 图像放大对计数的影响，将所得的肾脏及本底 ROI 进行相应的缩小，以便于获取原始图像中的放射性计数。
2 GFR 计算与结果评价
2.1 Gates 法计算公式
Gates 法计算 GFR 的公式如下：
 |
 |
 |
其中，
为 SPECT 图像中右肾 ROI 放射性计数，
为右肾本底 ROI 放射性计数，
为左肾 ROI 放射性计数，
为左肾本底 ROI 放射性计数；
、
为根据 Tonnesen 公式计算的左、右肾深度，其单位为 cm；体重单位为 kg，身高单位为 cm；
为校正系数，大小为 — 0.153 [2-3]。
为示踪剂注射前所含的放射性计数，
为注射后剩余示踪剂的放射性计数。
2.2 实验数据
本文通过回顾上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科临床99mTc-DTPA SPECT 肾脏动态显像临床数据库，筛选了 35 例样本，其中男性 24 例，年龄范围在 20～84 岁，女性 11 例，年龄范围在 25～78 岁，所有患者均被诊断出患有单侧或双侧肾脏疾病，并在肾动态显像检查之外还进行了一次低剂量腹部 CT 显像检查。35 例病例均使用飞利浦 Precedence 6 SPECT/CT 一体机完成 SPECT 及 CT 显像。在进行肾动态显像前，首先对装有示踪剂的注射器进行 1 min 计数扫描，得到注射前放射性示踪剂的总剂量。随即床边静脉注射 110 MBq 99mTc-DTPA，并开始 SPECT 显像[14]。显像序列分为两部分：① 灌注相，每帧 2 s，共 30 帧；② 功能相，每帧 15 s，共 80 帧。扫描结束后，对注射器计数扫描 1 min，得到扫描后总的残留剂量。所得 SPECT 图像大小为 64 × 64，像素大小为 9.328 mm × 9.328 mm。在肾动态显像结束后，进行一次低剂量 CT 腹部扫描。所得 CT 图像大小为 512 × 512，图像像素大小为 0.697 3 mm × 0.697 3 mm，层厚 5 mm。
2.3 结果评价
本文提出了一种在肾动态图像中自动获取肾脏及本底区 ROI 的方法，再由此计算各病例的 GFR 值，及左、右肾 GFR 值。以临床检测报告中的 GFR 检测结果作为参考值，采用线性回归及相关性分析验证本文提出的自动方法的有效性，并使用 Bland-Altman 分析法验证自动方法所得 GFR 值与临床检测结果的一致性。临床报告中的 GFR 检测结果由传统手动勾画方法获得，为了保证报告的准确性，所有结果均经过两名高级医生复核。
3 实验结果与分析
图 3 展示了本文提出的自动方法获取肾脏和本底区 ROI 的流程及相应结果。对于所有 35 例样本，该方法均能自动完成两侧肾脏定位及 ROI 检测工作，并完成 GFR 值的计算。
图3
图像处理示例
a. CT 图像，冠状面局部投影区域由红色方框标出；b. CT 冠状面局部投影结果；c. 原始 SPECT 图像（单帧）；d. SPECT 增强合成图像；e. 双模态图像配准结果；f. 肾脏 ROI 及本底 ROI
Figure3. Image processing flowa. CT images, the highlight part indicate the location of coronal partial projection; b. the result of coronal partial projection of CT image; c. the original SPECT image (single frame); d. the enhanced SPECT synthetic image; e. the registration result of the dual-modality images; f. the kidney ROIs and background ROIs
对采用自动方法所得到的左肾 GFR、右肾 GFR 和 GFR 的结果同临床检测结果做线性回归及相关性分析。图 4 中从左到右分别为右肾 GFR、左肾 GFR 和 GFR 的线性回归结果。表 1 为回归分析和相关性分析结果，可以看出，自动方法所得 GFR 值同临床检测报告结果具有较高的线性相关性。同时，使用 Bland-Altman 分析法作图验证本文提出的自动方法所得 GFR 值与临床检测结果的一致性，如图 5 所示。在 Bland-Altman 图中，中间的实线代表两种方法所得结果差值的平均值，两条虚线代表 95% 一致性界限的上下限。从图 5 中可以发现对 35 个病例共 70 个单肾 GFR 检测结果中有 4.29% 超出了 95% 一致性界限。在 95% 一致性界限内，两种方法的最大差值为 14.38 mL·min–1·（1.73 m2）–1。
图4
线性回归结果
Figure4.
The results of linear regression
表1
线性回归和线性相关结果
Table1.
Results of liner regression and correlation analysis
图5
自动方法测得单肾 GFR 值和临床检测结果的 Bland-Altman 图
Figure5.
The Bland-Altman plot for the single GFR values estimated by the automatic method and the clinical results
分别使用手动勾画和本文提出的方法提取一例肾脏受损严重病例的肾脏 ROI，结果如图 6 所示。原始检查报告中，患者左、右肾 GFR 值分别为 11.5 mL·min–1·（1.73 m2）–1 和 25.7 mL·min–1·（1.73 m2）–1。
图6
左肾受损示例
Figure6.
An instance with damaged left kidney
4 讨论
本文以 Gates 法为依据，提出一种提取 SPECT 肾动态图像中肾脏 ROI 的自动方法，以实现客观准确的 GFR 计算。在使用 Gates 法测定肾脏病患者 GFR 的过程中，肾脏 ROI 的勾画是影响检测结果准确性的关键因素。在临床实际应用中，常常出现肾脏功能严重受损的情况，此时血液中携带的放射性标记物在流经肾脏时不能被肾小球滤过，从而不会在肾脏区域富集，因此在进行 SPECT 肾动态成像时，受损的肾脏区域亮度较低，使得人工难以客观准确地勾画出肾脏区域。在这种情况下，医生大多根据经验来进行勾画，不仅主观性强而且勾画结果的可重复性很低，这往往会造成评估结果的偏差，降低该方法的可靠性。在本文中，我们提出了利用 CT 图像的解剖信息辅助实现肾脏 ROI 自动勾画的方法，提高了 ROI 勾画结果的可重复性和稳定性。如图 6 所示，患者的左肾功能受损严重，导致在 SPECT 图像中难以分辨左肾区域和背景区域，而在 CT 图像中，肾脏的轮廓则较为明显，对比医生手动勾画和本文提出的自动方法的结果可见，本文提出的方法对左肾 ROI 的提取更为准确稳定。
本文沿用水平集算法进行肾脏分割，同时根据数据的特殊性提出了改进的边缘检测函数，并将 CT 图像的结构信息与 SPECT 图像的功能信息融入边缘检测函数，通过两种模态图像中梯度信息的互补性，改善了原算法在弱边界条件下对肾脏 ROI 分割不准确的情况。
通过 Gates 法进行 GFR 值计算，如公式（5）所示，需要已知左、右肾深度 DL、DR，而目前临床采用的数值为根据 Tonnesen 公式得到的估计值。Tonnesen 公式有低估肾脏深度的风险，从而可能导致所得 GFR 值偏低[15]。此外，根据不同的深度估计方法计算出的 GFR 值存在一定差异[16]。因此，相较于使用 Tonnesen 公式估计肾脏深度，从 CT 图像中直接测量肾脏深度将更加有利于 GFR 的测量，我们将在后续的研究中继续探究在 CT 图像中自动测量肾脏深度的可行性，进一步完善 Gates 法测量 GFR 的全自动化方法。
5 结论
本文结合 Gates 法测量 GFR 的临床需求，提出了一种 CT 辅助的肾动态图像 ROI 自动检测方法，以替代目前临床常规的手动勾画方法，使得肾脏 ROI 获取更为客观稳定。经过 35 例临床数据的验证，该方法能够自动完成肾脏 GFR 值计算，所得结果与临床报告一致，在消除人工勾画环节的同时，还能提高 ROI 检测的准确性和稳定性，尤其有利于肾功能受损严重时的 GFR 值计算。
引言
肾脏疾病是威胁人类健康的重要疾病之一。当前，中国仅慢性肾病患者人数就已接近 1.2 亿，慢性肾病发病率约为 10.8%，其中肾小球疾病是导致终末期肾病的最常见病因[1]。肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）被认为是评价肾功能的最佳指标，其定义为单位时间内经双肾滤出的血浆量，可以采用菊粉清除法、血浆法以及核医学法等进行测定。临床上常采用核医学肾动态显像结合 Gates 法实现 GRF 值的测定。该方法是利用单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）快速连续动态采集包括双肾和膀胱区域的放射性影像，然后在获得的 SPECT 图像上勾画肾脏感兴趣区（region of interest，ROI），并计算该区域的放射性活度，然后根据 Gates 法的先验公式计算 GFR 值[2-3]。该方法简单易行，无需采血留尿，同时还可以得到反映肾脏血流及功能状态的动态图像，因此在临床上被广泛应用。
Gates 法进行 GFR 计算需要获得肾脏 ROI 及相应本底区，常规方法主要依赖于影像科医师在 SPECT 图像中手动勾画获取，不仅耗时耗力，而且容易引入人为偏差从而影响 GFR 计算的准确性。因此，多种自动或半自动肾脏 ROI 勾画方法被提出来，以实现客观准确的 GFR 定量计算，并提高临床诊断效率。Tomaru 等[4]首先提出了一种基于双阈值分割的半自动分割方法用于提取肾脏 ROI，但操作过程中仍需要在 SPECT 图像中分别指定双肾区域的中心点。Inoue 等[5]提出了另一种半自动方法，该方法需要将自动生成的矩形框手动移动到肾脏区域。利用各部位放射性活度峰值时间不同的特性可以减低非肾脏区域的干扰，由此 Garcia 等[6]提出了一种消除背景的全自动方法，但该方法在一些肾脏功能较弱的情况下，仍然需要人为干预来分离背景。Tian 等[7]则结合背景消除和双阈值分割法提出了一种新式的半自动肾脏分割方法。但是，上述方法均完全依赖于 SPECT 图像，当肾脏功能低下时，获得的 SPECT 肾脏图像的肾脏区域亮度减小且呈现不均匀的状态，其轮廓难以辨别，甚至有时还出现肾脏全无功能、肾脏区域与本底区域的亮度无差别的情况，此时基于 SPECT 图像信息的自动检测方法就难以精确且便捷地获取所需的肾脏 ROI。这种情况下，将完全依赖医生经验手动勾画肾脏 ROI，通常还需要科室专家进行二次审核，增加了临床工作量。虽然依靠临床经验的诊断结果有一定的可靠性，但是误诊风险较大、主观性强且 GFR 计算结果的可重复性较差。
除了接受 SPECT 肾动态显像检查外，肾功能受损的患者也可能接受其他显像模态的检查，如计算机断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等[8]。同时，由于 SPECT/CT 一体机的推广使用，使得在 SPECT 肾脏显像时辅以 CT 扫描更为方便快捷[9-10]。与 SPECT 图像相比，CT 图像具有分辨率高、成像清晰的特点，有助于检查患者肾脏的结构异常情况，从结构上评估病变程度。本文在此基础上提出了一种 CT 图像辅助的肾脏 ROI 自动检测方法，该方法同时结合 SPECT 和 CT 两种模态影像的信息，利用 CT 图像中清晰的结构信息辅助提取肾脏轮廓。
1 方法
本文提出了一种 CT 辅助的肾脏 ROI 自动检测方法，包含三个主要步骤：① CT 图像预处理；② SPECT 图像预处理；③ 双模态图像配准及 ROI 定位。该方法的流程如图 1 所示。
图1
方法流程图
Figure1.
Flow diagram of the proposed method
1.1 CT 图像预处理
当肾脏功能受损时，与 SPECT 图像相比，即使低剂量的 CT 腹部显像也可以提供较为清晰的肾脏轮廓信息。在 CT 图像中，肾脏的 CT 值在 30～60 HU 之间。因此，首先对 CT 图像使用阈值分割法，设定阈值区间为 30～60 HU，消除与肾脏 CT 值差异较大的邻近器官（如脊柱等）的干扰，并使用形态学处理方法，保留两个最大的连通区为肾脏区域。前人研究中，腹部 CT 图像中的器官分割定位大多在横截面上进行，而本文则根据 SPECT 肾动态成像的特点，选取 CT 冠状面为基础进行肾脏轮廓提取及 ROI 检测工作。为了尽可能消除与肾脏组织密度相近的组织器官对分割结果的影响，对阈值法处理后的 CT 图像选取部分冠状面图像进行叠加投影，获得 CT 冠状面投影图像。
1.2 SPECT 图像预处理
在进行 SPECT 肾脏动态显像时，静脉注射示踪剂99mTc-DTPA 后，肾外本底（如肝脏等其他器官）的吸收峰值一般在 1 min 内出现，而肾皮质的吸收峰值则出现在注射后 3～4 min[5]。利用这一特性，将第 3～4 分钟内采集的 SPECT 图像各帧相加得到一幅合成图像，与第 1 分钟内采集的各帧之和相减，并将小于 0 的像素点值设置为 0，得到肾外本底图像。再将肾外本底图像从第 3～4 分钟的合成图像中减去，最终得到一幅增强的合成图像，该图像中肾脏区域的亮度最大，而肾外本底的亮度则明显减弱[11]。
1.3 双模态图像配准及 ROI 提取
1.3.1 基于最大互信息的双模态图像配准
由于 CT 图像和 SPECT 图像的分辨率与显像区域都存在差异，为了便于后续的操作，需要进行双模态图像配准，使 SPECT 增强合成图像与 CT 冠状面投影图像对齐。配准操作具体步骤如下：首先，根据 SPECT 图像与 CT 图像成像分辨率的差异，采用双三次插值对 SPECT 增强合成图像进行放大，将其像素大小调整到同 CT 冠状面投影图像一致。接着，采用最大互信息配准方法，实现 CT 冠状面投影图像与放大的 SPECT 合成图像的配准，即使用滑动窗口技术，在放大的 SPECT 合成图像中找出与 CT 冠状面投影图像互信息最大的子块，该子块的位置即为 CT 显像区域在 SPECT 图像中的位置。
1.3.2 改进的水平集分割算法
Li 等[12]提出的水平集算法多用于前景与背景对比度较高的情况，其中边缘检测函数，如公式（1）所示，对于轮廓演进速度和准确性起着关键作用。
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为标准差为
的高斯卷积核，用于平滑被分割的图像 I，减少噪声。a、b 为可调参数，用来控制边缘检测函数 g 对图像梯度的响应。
本研究涉及的 CT 图像和 SPECT 图像中常遇到由于边缘轮廓模糊或灰度不均匀引起的弱边界条件，导致水平集函数在演化过程中不能收敛于目标区域边界或产生边界泄漏的情况。为了在弱边界条件下达到较好的目标边缘检测效果，有学者提出了基于梯度变换的新式边缘检测函数[13]。本文首先引入增强梯度方法改进边缘检测函数，以提高肾脏轮廓提取效果，如式（2）所示，通过改变参数 a 和 b 的值，该边缘检测函数能够更有效地针对特定梯度值的边界进行分割。
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其中，参数 a 决定检测函数的下降沿，a 越大，函数的下降沿越陡峭，参数 b 应设置为目标边界的梯度值。
原边缘检测函数式（1）和改进的边缘检测函数式（2）对梯度的响应曲线由图 2 给出，其中，改进的边缘检测函数在图像的平滑区域保持较大值，而在目标梯度值处迅速减小，在加快水平集算法演化速度的同时能够提高目标分割的准确性。
图2
边缘检测函数响应曲线
Figure2.
Edge detection function curves
为了进一步提高肾脏轮廓提取的效果，本文还将 CT 冠状面投影图像的解剖结构信息与 SPECT 增强合成图像的功能信息一起引入边缘检测函数，如式（3）所示，两种模态图像中的梯度信息按不同比例进行梯度融合，构成新的边缘检测函数。
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其中，
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分别为 CT 冠状面投影图像和 SPECT 增强合成图像，
为比例系数，控制两种图像的梯度信息所占的比例，取值范围为 0 到 1。当轮廓曲线在目标函数的驱动下向肾脏边缘演进时，边缘检测函数 g 使得能量函数[由式（4）给出]在接近肾脏区域边界时快速减小，在边界处获得极小值，从而确保演化轮廓线能够在肾脏边缘准确停止下来。
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其中，
与
均为常数且
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为狄拉克函数，H 为 Heaviside 函数，
为水平集函数，等式右边第 1 项为长度能量项，第 2 项为区域能量项。
1.3.3 ROI 提取
使用改进的水平集分割算法可以在 CT 冠状面投影图像中获得肾脏边界从而确定相应的肾脏 ROI，进而可以在 SPECT 图像中获得肾脏区域的放射性计数。在使用 Gates 法计算 GFR 时，为了抵消上方和下方组织中的放射性计数对 GFR 计算结果的影响，需要在肾外本底上寻找一个区域，利用该区域中的放射性计数来修正计数结果，Gates 提出的本底 ROI 位置设定在两侧肾脏 ROI 的外侧，距离肾脏 ROI 3～4 个单位像素，其尺寸大小应为肾脏 ROI 尺寸的 1/4[3]。在已经获得的肾脏 ROI 基础上，将其进行两次形态学膨胀，将所得结果做差，得到两个环状带，分别截取位于外侧下方的 1/4 部分作为本底 ROI。为了消除前期 SPECT 图像放大对计数的影响，将所得的肾脏及本底 ROI 进行相应的缩小，以便于获取原始图像中的放射性计数。
2 GFR 计算与结果评价
2.1 Gates 法计算公式
Gates 法计算 GFR 的公式如下：
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其中，
为 SPECT 图像中右肾 ROI 放射性计数，
为右肾本底 ROI 放射性计数，
为左肾 ROI 放射性计数，
为左肾本底 ROI 放射性计数；
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为根据 Tonnesen 公式计算的左、右肾深度，其单位为 cm；体重单位为 kg，身高单位为 cm；
为校正系数，大小为 — 0.153 [2-3]。
为示踪剂注射前所含的放射性计数，
为注射后剩余示踪剂的放射性计数。
2.2 实验数据
本文通过回顾上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科临床99mTc-DTPA SPECT 肾脏动态显像临床数据库，筛选了 35 例样本，其中男性 24 例，年龄范围在 20～84 岁，女性 11 例，年龄范围在 25～78 岁，所有患者均被诊断出患有单侧或双侧肾脏疾病，并在肾动态显像检查之外还进行了一次低剂量腹部 CT 显像检查。35 例病例均使用飞利浦 Precedence 6 SPECT/CT 一体机完成 SPECT 及 CT 显像。在进行肾动态显像前，首先对装有示踪剂的注射器进行 1 min 计数扫描，得到注射前放射性示踪剂的总剂量。随即床边静脉注射 110 MBq 99mTc-DTPA，并开始 SPECT 显像[14]。显像序列分为两部分：① 灌注相，每帧 2 s，共 30 帧；② 功能相，每帧 15 s，共 80 帧。扫描结束后，对注射器计数扫描 1 min，得到扫描后总的残留剂量。所得 SPECT 图像大小为 64 × 64，像素大小为 9.328 mm × 9.328 mm。在肾动态显像结束后，进行一次低剂量 CT 腹部扫描。所得 CT 图像大小为 512 × 512，图像像素大小为 0.697 3 mm × 0.697 3 mm，层厚 5 mm。
2.3 结果评价
本文提出了一种在肾动态图像中自动获取肾脏及本底区 ROI 的方法，再由此计算各病例的 GFR 值，及左、右肾 GFR 值。以临床检测报告中的 GFR 检测结果作为参考值，采用线性回归及相关性分析验证本文提出的自动方法的有效性，并使用 Bland-Altman 分析法验证自动方法所得 GFR 值与临床检测结果的一致性。临床报告中的 GFR 检测结果由传统手动勾画方法获得，为了保证报告的准确性，所有结果均经过两名高级医生复核。
3 实验结果与分析
图 3 展示了本文提出的自动方法获取肾脏和本底区 ROI 的流程及相应结果。对于所有 35 例样本，该方法均能自动完成两侧肾脏定位及 ROI 检测工作，并完成 GFR 值的计算。
图3
图像处理示例
a. CT 图像，冠状面局部投影区域由红色方框标出；b. CT 冠状面局部投影结果；c. 原始 SPECT 图像（单帧）；d. SPECT 增强合成图像；e. 双模态图像配准结果；f. 肾脏 ROI 及本底 ROI
Figure3. Image processing flowa. CT images, the highlight part indicate the location of coronal partial projection; b. the result of coronal partial projection of CT image; c. the original SPECT image (single frame); d. the enhanced SPECT synthetic image; e. the registration result of the dual-modality images; f. the kidney ROIs and background ROIs
对采用自动方法所得到的左肾 GFR、右肾 GFR 和 GFR 的结果同临床检测结果做线性回归及相关性分析。图 4 中从左到右分别为右肾 GFR、左肾 GFR 和 GFR 的线性回归结果。表 1 为回归分析和相关性分析结果，可以看出，自动方法所得 GFR 值同临床检测报告结果具有较高的线性相关性。同时，使用 Bland-Altman 分析法作图验证本文提出的自动方法所得 GFR 值与临床检测结果的一致性，如图 5 所示。在 Bland-Altman 图中，中间的实线代表两种方法所得结果差值的平均值，两条虚线代表 95% 一致性界限的上下限。从图 5 中可以发现对 35 个病例共 70 个单肾 GFR 检测结果中有 4.29% 超出了 95% 一致性界限。在 95% 一致性界限内，两种方法的最大差值为 14.38 mL·min–1·（1.73 m2）–1。
图4
线性回归结果
Figure4.
The results of linear regression
表1
线性回归和线性相关结果
Table1.
Results of liner regression and correlation analysis
图5
自动方法测得单肾 GFR 值和临床检测结果的 Bland-Altman 图
Figure5.
The Bland-Altman plot for the single GFR values estimated by the automatic method and the clinical results
分别使用手动勾画和本文提出的方法提取一例肾脏受损严重病例的肾脏 ROI，结果如图 6 所示。原始检查报告中，患者左、右肾 GFR 值分别为 11.5 mL·min–1·（1.73 m2）–1 和 25.7 mL·min–1·（1.73 m2）–1。
图6
左肾受损示例
Figure6.
An instance with damaged left kidney
4 讨论
本文以 Gates 法为依据，提出一种提取 SPECT 肾动态图像中肾脏 ROI 的自动方法，以实现客观准确的 GFR 计算。在使用 Gates 法测定肾脏病患者 GFR 的过程中，肾脏 ROI 的勾画是影响检测结果准确性的关键因素。在临床实际应用中，常常出现肾脏功能严重受损的情况，此时血液中携带的放射性标记物在流经肾脏时不能被肾小球滤过，从而不会在肾脏区域富集，因此在进行 SPECT 肾动态成像时，受损的肾脏区域亮度较低，使得人工难以客观准确地勾画出肾脏区域。在这种情况下，医生大多根据经验来进行勾画，不仅主观性强而且勾画结果的可重复性很低，这往往会造成评估结果的偏差，降低该方法的可靠性。在本文中，我们提出了利用 CT 图像的解剖信息辅助实现肾脏 ROI 自动勾画的方法，提高了 ROI 勾画结果的可重复性和稳定性。如图 6 所示，患者的左肾功能受损严重，导致在 SPECT 图像中难以分辨左肾区域和背景区域，而在 CT 图像中，肾脏的轮廓则较为明显，对比医生手动勾画和本文提出的自动方法的结果可见，本文提出的方法对左肾 ROI 的提取更为准确稳定。
本文沿用水平集算法进行肾脏分割，同时根据数据的特殊性提出了改进的边缘检测函数，并将 CT 图像的结构信息与 SPECT 图像的功能信息融入边缘检测函数，通过两种模态图像中梯度信息的互补性，改善了原算法在弱边界条件下对肾脏 ROI 分割不准确的情况。
通过 Gates 法进行 GFR 值计算，如公式（5）所示，需要已知左、右肾深度 DL、DR，而目前临床采用的数值为根据 Tonnesen 公式得到的估计值。Tonnesen 公式有低估肾脏深度的风险，从而可能导致所得 GFR 值偏低[15]。此外，根据不同的深度估计方法计算出的 GFR 值存在一定差异[16]。因此，相较于使用 Tonnesen 公式估计肾脏深度，从 CT 图像中直接测量肾脏深度将更加有利于 GFR 的测量，我们将在后续的研究中继续探究在 CT 图像中自动测量肾脏深度的可行性，进一步完善 Gates 法测量 GFR 的全自动化方法。
5 结论
本文结合 Gates 法测量 GFR 的临床需求，提出了一种 CT 辅助的肾动态图像 ROI 自动检测方法，以替代目前临床常规的手动勾画方法，使得肾脏 ROI 获取更为客观稳定。经过 35 例临床数据的验证，该方法能够自动完成肾脏 GFR 值计算，所得结果与临床报告一致，在消除人工勾画环节的同时，还能提高 ROI 检测的准确性和稳定性，尤其有利于肾功能受损严重时的 GFR 值计算。
