引用本文： 黎晓新, 王宁利, 梁小玲, 徐格致, Xiao-yanLi, JennyJiao, JeanLou, YehiaHashad, 中国视网膜静脉阻塞地塞米松玻璃体腔植入剂研究组. 地塞米松玻璃体腔植入剂治疗中国患者视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的安全性和有效性：随机、假注射对照、多中心研究. 中华眼底病杂志, 2018, 34(3): 212-220. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.03.003 复制
视网膜静脉阻塞（RVO）是一种常见的危害视功能的视网膜疾病。在基于人群的北京眼病研究中，大北京地区40岁及以上成年人中RVO患病率约为0.7%，且随年龄增长而增加[1]。视网膜分支静脉阻塞（BRVO）和视网膜中央静脉阻塞（CRVO）是最主要两种类型，黄斑水肿（ME）是危害其视功能的主要原因[2]。目前治疗RVO-ME的方法主要有玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、糖皮质激素，以及BRVO格栅样激光光凝治疗。抗VEGF药物治疗对RVO-ME通常有效，但需频繁注射且并非对所有患者有效[3]。糖皮质激素治疗RVO符合发病机制[4]，但主要副作用是糖皮质激素相关眼压升高和白内障加重[5, 6]。
地塞米松玻璃体腔植入剂（DEX）是一种由NOVADUR@固态聚合物包裹的，内含糖皮质激素地塞米松眼内植入物，可持续缓慢释放药物且可生物降解[7]。该植入物通过22G一次性给药器经睫状体扁平部植入玻璃体腔[8]。灵长类动物实验结果证实，玻璃体腔DEX植入后前2个月地塞米松浓度均维持较高水平，此后逐渐下降，且在前6个月中均可检测到[9]。全球GENEVA研究对比观察了DEX 0.7 mg、DEX 0.35 mg和假注射治疗BRVO、CRVO继发ME的疗效，DEX 0.7 mg和0.35mg较假注射均可显著改善黄斑中心凹视网膜厚度（CRT），并在单次植入后前3个月患者最佳矫正视力（BCVA）得到提高[6, 10]。DEX 0.7 mg治疗组在治疗后1周时较假注射组更可获得3行以上的视力提高[11]。
基于GENEVA研究结果，美国和欧洲批准DEX 0.7 mg用于RVO-ME的治疗。但GENEVA研究中DEX 0.7 mg治疗组仅纳入38例亚裔患者，且DEX 0.7 mg治疗RVO-ME的安全性和有效性尚未在亚洲人群得到充分证实[10]。由于中国大陆40岁及以上成年人中原发性开角型青光眼和原发性闭角型青光眼患病率分别约为0.7%和1.4%[12]，因此在中国人群中评估糖皮质激素相关眼压升高发生率和转归以明确DEX的安全性显得尤为重要。本研究旨在评估DEX 0.7 mg较假注射对照治疗BRVO、CRVO继发ME在中国患者中的安全性和有效性。
1 对象和方法
1.1 研究方法
随机、双盲、假注射对照、多中心（13个中心）为期6个月的3期临床研究，此后接续为期2个月的开放标签的延展研究，以评估DEX 0.7 mg治疗RVO-ME的疗效。DEX 0.7 mg单次注射的安全性和有效性在本研究的随机阶段以假注射为对照统计得出；DEX 0.7 mg的安全性进一步在后续开放标签的延展研究中进行评估，此阶段全部患者均接受DEX 0.7 mg植入治疗。本研究于2012年9月至2014年5月依据中国药物临床试验管理规范法规和准则在中国开展。本研究开始时，中国国内尚无已经批准上市的用于治疗RVO-ME的抗VEGF药物。本研究设计与GENEVA全球研究类似，评估DEX 0.7 mg对中国患者的疗效；研究方案经各中心独立的伦理委员会批准通过，全部患者均签署书面知情同意书。本研究注册于www.ClinicalTrials.gov，注册号为NCT01660802。
1.2 患者选择
患者选择评估包括筛选访视（第−14～−1天）和基线访视（第1天）。年龄≥18岁；荧光素眼底血管造影（FFA）检查评估为非缺血型BRVO或CRVO；光相干断层扫描（OCT）检查可见黄斑区视网膜增厚并累及中心凹；BRVO、CRVO继发ME病程分别在筛选访视前6～12个月和6～9个月；患者视力下降与ME相关；BCVA≥34个字母且≤68个字母（对应的Snellen视力分别为20/200和20/50）[13]。BCVA检查采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究组视力表进行。OCT检查采用德国Heidelberg公司Spectralis OCT仪，CRT≥320 μm，或德国Zeiss公司Cirrus OCT仪，CRT≥300 μm。筛选访视时观察黄斑中心凹1 mm范围内CRT厚度。
主要排除标准：缺血型RVO，定义为FFA上无灌注区累及黄斑中心凹且超过10个视盘面积；有青光眼病史；基线前3个月内接受过玻璃体腔注射抗VEGF药物或糖皮质激素治疗；基线前3个月内接受过激光光凝或内眼手术治疗；经研究者评估，患者存在影响BCVA提高15个字母以上或可能影响ME或BCVA的其他眼部情况，如严重黄斑缺血、黄斑前膜或黄斑中心凹萎缩；筛选访视时患者屈光间质混浊影响临床或眼底彩色照相评估，包括但不限于视网膜前或玻璃体积血、晶状体混浊；致密的黄斑区积血且眼底红光反射消失。其他重要排除标准：既往接受过经平坦部玻璃体切割手术；任一眼存在活动性细菌、病毒、寄生虫或真菌感染；任一眼曾因接受糖皮质激素治疗而发生眼压升高；基线前1个月内曾接受糖皮质激素口服、静脉、肌内注射、硬膜外、直肠内或皮肤外用治疗；基线前3个月内曾接受免疫抑制剂、免疫调节剂、抗代谢药和（或）氮芥类药物治疗；基线前2周曾接受眼局部糖皮质激素点眼或中药治疗；对侧眼BCVA＜34个字母；基线访视BCVA较筛选访视提高＞10个字母；经研究者评估可能影响研究结果的其他因素。
1.3 治疗
基线访视时（第1天），患者按1:1随机分为DEX治疗组、假注射组，分别接受DEX 0.7 mg或假注射治疗。治疗组再分别按RVO类型分为BRVO或CRVO亚组。基线访视评估后接受研究方案的相应治疗。DEX治疗组，DEX 0.7 mg由一次性给药器注射植入玻璃体腔[8]；假注射组，注射过程使用不带针头的给药器按压结膜。
患者在治疗后第6个月时接受评估判断是否可进入第二阶段研究。若患者BCVA＜84个字母（约相当于Snellen视力20/20），仍残余ME（CRT＞250 μm、视网膜内囊腔及黄斑中心区域内外视网膜厚度增加），患者可接受再次治疗，且研究者评估再治疗过程不会把患者置于重大风险之中。再治疗时DEX治疗组和假注射组均使用DEX 0.7 mg。
挽救治疗。治疗≥3个月后，若患者BCVA在连续两次间隔4周的复诊时，因RVO-ME加重而导致视力较基线下降≥10个字母，行挽救性激光光凝治疗。任何情况下，若研究者认为挽救性激光光凝对患者有益时均可给予挽救治疗。接受挽救性激光光凝治疗的患者仍保留在研究中且可从第6个月开始接受开放标签的DEX注射治疗。
1.4 随访和评估
治疗后1～8个月，每月随访一次。安全性评估由研究者在治疗和再治疗后第1天时进行。每月随访时均进行有效性评估，包括BCVA和OCT。筛选访视和第6个月时对FFA检查所见荧光素渗漏程度进行评估。读片中心处于盲态的读片师对FFA所示新生血管是否存在和面积大小通过对照标准图片进行判读。每次访视时的主要安全性评估内容包括裂隙灯显微镜、Goldmann压平眼压计、OCT检查等以及治疗相关不良事件（TEAEs）的发生情况。研究者使用裂隙灯显微镜，对照年龄相关眼部疾病研究临床晶状体分级系统的标准图片，对患者晶状体核、皮质和后囊下混浊存在与否及严重程度进行分级[14]。TEAEs定义为基线之后发生或严重程度加重的不良事件，及任何严重不良事件。全部患者、对患者每月进行随访评估的研究者、收集有效数据的研究人员和读片中心（美国Doheny图像阅读中心）对OCT图像进行评估的读片师均对患者的分组情况处于盲态。
主要有效终点为治疗后6个月中患者BCVA较基线提高≥15个字母所需的时间。关键次要终点为治疗后6个月每次随访时BCVA较基线提高≥15个字母的患者百分比，以及OCT检查所示CRT较基线的变化。治疗后6个月内患者BCVA较基线的变化值通过曲线下面积（AUC）的方式进行评估。依据RVO诊断（BRVO或CRVO）的亚组分析也作为重要评价指标。
1.5 数据分析和统计方法
由全部接受随机分组和治疗的患者组成的修正治疗人群（mITT）用于主要有效终点的分析。全部遵守和无严重违反研究规程且接受随机分组和治疗的患者均用于主要终点的辅助性分析。依据患者真实接受的治疗，对由全部接受治疗的患者组成的安全性人群的数据进行评估得出安全性数据。
采用SAS 9.3软件进行统计分析，双侧检验α=0.05。接受挽救治疗之后的患者数据不用于任何有效性分析，且挽救治疗之后的有效性数据均设置为缺失，用末次观察转结法代替。
采用Kaplan-Meier生存曲线法分析治疗后前6个月患者BCVA较基线提高≥15个字母所需的时间。其中，治疗后6个月无反应的患者将从第6个月时被剔除；若患者在前6个月内退出研究，则该时间点设定为末次接受视力测定的时间。BCVA提高≥15个字母之前接受挽救治疗的患者也在接受初次挽救治疗的时间点被剔除。治疗组间的累积有效率用秩和检验进行比较。
治疗后6个月内平均BCVA通过AUC方法计算得出。AUC通过梯形面积叠加法，以BCVA和测量时的研究天数计算得出。DEX治疗组、假注射组患者之间平均BCVA比较行双因素方差分析（ANOVA），其中治疗分组和RVO类型（BRVO或CRVO）均被设定为固定因素。其他全部关于BCVA和OCT数据的次要分析，连续变量使用ANOVA法，分类变量使用Mantel-Haenszel法依据RVO类型（BRVO或CRVO）分层分析。TEAEs按照MedDRA第17.0版推荐用词编码，与白内障相关的全部TEAEs（白内障、糖尿病性白内障、核性白内障、囊下性白内障、皮质性白内障或晶状体核混浊）均被评估。
预计每组样本量为130例患者时，BCVA在治疗后前6个月较基线提高≥15个字母的时间两组存在差异的效力为85%，假定假注射组的累积反应为22.5%，DEX组相对假注射组的固定风险比为2。
2 结果
共328例患者接受筛选访视，其中262例患者进入研究并随机分组接受DEX或假注射治疗。纳入研究并随机分组的262例患者中，因未接受治疗而从mITT人群中剔除3例（DEX治疗组1例、假注射组2例）。因此，共计259例患者259只眼纳入最终分析（表1）。所有患者均为亚裔。DEX治疗组男性患者所占比例（53.5%）较假注射组（41.5%）更大，但两组患眼疾病特征无差异。259只眼中，255只眼（98.5%）为有晶状体眼；BRVO、CRVO约各占一半。DEX治疗组、假注射组前6个月双盲阶段研究的完成率分别为97.7%、94.6%。假注射组中1例患者因不良事件而退出研究，为黄斑囊样水肿者（图1）。
表1
DEX治疗组、假注射组患者基线特征（mITT人群）
图1
本研究患者入组流程图（mITT人群）
第6个月时，共203例患者进入后续开放标签的DEX注射延展治疗阶段，包括DEX治疗组107例（BRVO 53例、CRVO 54例）及假注射组96例（BRVO 41例、CRVO 55例）。249例完成前段研究的患者中，有46例患者（BRVO 30例、CRVO 16例）在第6个月时不再接受治疗；其中，25例（54.3%）因CRT≤250 μm而不再需要治疗。DEX治疗组中100%（107/107）的患者均接受了再次DEX注射治疗；而假注射组中99%（95/96）的患者在第6个月时接受DEX注射治疗并完成后续为期2个月的开放标签延展研究。
DEX治疗组（BRVO、CRVO各7例）中10.9%（14/129）的患者和假注射组（BRVO 9例、CRVO 2例）中8.5%（11/130）的患者接受视网膜激光光凝挽救治疗。DEX治疗组中71.4%（10/14）的患者和假注射组中54.5%（6/11）的患者初次激光治疗时间为第6个月。
2.1 有效性结果
DEX可快速提高BCVA。生存曲线分析结果显示，DEX治疗组BCVA提高≥15个字母所需时间显著短于假注射组（P＜0.001）（图2）。DEX治疗组和假注射组累积有效曲线从第1次随访（第1个月）时即开始分离并持续至第6个月。经Cox回归模型依据基线时RVO类型、年龄和性别调整后对全部完成随访的患者进行分析，证实DEX治疗组和假注射组总体治疗有效率存在显著差异（P＜0.001）。从该模型计算出的估计风险比为2.4（95%可信区间1.6～3.7），即DEX治疗组患者获得视力提高≥15个字母的概率是假注射组的2.4倍。
图2
BCVA较基线提高≥15个字母所需时间的Kaplan-Meier分析图（mITT人群）。*与假注射组比较，P＜0.001
DEX治疗组中BCVA较基线的变化值和BCVA较基线提高≥15个字母的患者百分比在第1、2、3个月时均显著高于假注射组（P＜0.001）（图3，4）。第2个月时（效应峰值），DEX治疗组BCVA较基线平均提高（10.6±10.4）个字母，假注射组BCVA较基线平均提高（1.7±12.3）个字母（P＜0.001）；DEX治疗组、假注射组BCVA较基线提高≥15个字母患者百分比分别为34.9%、11.5%（P＜0.001）。DEX治疗组、假注射组前6个月BCVA较基线变化平均值为（6.7±9.0）、（2.5±10.0）个字母（P＜0.001）。
图3
BCVA较基线的平均变化值（mITT人群）。*与假注射组比较，P＜0.001
图4
BCVA较基线提高≥15个字母患者百分比（mITT人群）。*与假注射组比较，P＜0.001
DEX治疗组的解剖预后优于假注射组。第1、2、3个月时，DEX治疗组CRT较基线的平均下降值显著高于假注射组（P＜0.001）（图5）。第2个月时（效应峰值），DEX治疗组CRT较基线平均降低（407±212） μm，假注射组CRT较基线平均降低（62±224）μm（P＜0.001）。
图5
CRT较基线变化的平均值（mITT人群）。*与假注射组比较，P＜0.001
依据RVO类型进行亚组分析，DEX可在治疗前3个月改善BRVO、CRVO患者的BCVA和CRT（图6）。第2个月时，DEX治疗组中BRVO、CRVO患者BCVA较基线变化平均值分别为（11.4±9.6）、（9.8±11.0）个字母；假注射组中BRVO、CRVO患者BCVA较基线变化平均值分别为（4.0±10.0）、（−0.6±13.9）个字母。第2个月时，DEX治疗组中BRVO、CRVO患者CRT较基线平均降低（323±189）、（487±203）μm；假注射组中BRVO、CRVO患者CRT较基线平均降低（83±187）、（41±256）μm。DEX治疗组中BRVO患者在前2～3个月，CRVO患者在前3～4个月期间的疗效均显著优于假注射组（图6）。无论BRVO还是CRVO患者，基线时ME病程≤90 d者的BCVA预后显著优于基线时ME病程＞90 d者。
图6
BRVO和CRVO亚组分析（mITT人群）。6A. BCVA较基线变化的平均值；6B. BCVA较基线提高≥15个字母患者百分比；6C. CRT较基线变化的平均值。与假注射组比较，*P≤0.028
基线访视时，FFA检查发现，DEX治疗组、假注射组平均视盘新生血管面积分别为（5.26±5.96）、（4.13±3.72）mm2。第6个月时，DEX治疗组、假注射组视盘新生血管面积较基线的变化平均值分别为（3.91±7.30）、（2.56±4.58）mm2。
2.2 安全性结果
前6个月中，DEX治疗组TEAEs发生率为53.5%（69/129），假注射组TEAEs发生率为31.5%（41/130）。最常见的TEAEs为眼压升高、结膜出血和结膜充血（表2）。无治疗相关的系统性TEAEs发生。在开放标签的延展研究阶段，于第6个月接受DEX再治疗的患者TEAEs类型与从基线开始就接受DEX治疗的患者TEAEs相同。第二次植入后，并无新的TEAEs发生（表3）。在前6个月中，白内障相关TEAEs在DEX治疗组中有2例（1.6%），假注射组为0例。并无患者在研究过程中接受白内障手术治疗。
表2
前6个月中TEAEs发生率（安全性人群）a
表3
第6个月时接受DEX治疗的患者在后续2个月的延展研究中TEAEs发生率（安全性人群）a
最初的6个月中共有3例患者发生严重不良事件（DEX治疗组中1例房室传导阻滞；假注射组中1例玻璃体积血和1例慢性胆囊炎）。在开放标签的延展研究阶段，假注射组中1例患者在接受DEX植入治疗后发生严重不良事件（脑梗死），但此严重不良事件并未认为与治疗本身相关。
研究的前6个月中，眼压较基线升高至少10 mmHg者在DEX治疗组中为27.1%（35/129），假注射组中为1.5%（2/130）；眼压≥25 mmHg者在DEX治疗组中为23.3%（30/129），假注射组中为0%（0/130）；眼压≥35 mmHg者在DEX治疗组中为6.2%（8/129），假注射组中为0%（0/130）。DEX治疗后平均眼压峰值出现在第2个月，此后在第4个月时回落至基线水平（图7A）。在基线和第6个月时均接受了DEX植入治疗的患者，平均眼压的变化在两次治疗过程中相似（图7B）。
图7
平均眼压（安全性人群）。7A. 研究盲态阶段基线之后的平均眼压变化；7B. 在开放标签阶段接受治疗的患者在全部8个月内的平均眼压变化
对眼压升高者使用局部降眼压药物控制眼压。在研究进行的8个月中，DEX治疗组中34.9%（45/129）的患者和假注射组中13.8%（18/130）的患者（没有或接受过一次植入治疗）使用了降眼压药物以控制眼压。在使用局部降眼压药物的患者中，DEX治疗组55.6%（24/45）的患者和假注射组83.3%（15/18）的患者只使用了一种药物。前6个月中，DEX治疗组中1例患者因眼压升高接受激光小梁成形术，假注射组中1例患者因发生青光眼而接受激光周边虹膜切开术。在开放标签的延展研究阶段，并无患者需要接受降眼压手术，且整个研究过程中并无患者需要接受抗青光眼手术。
3 讨论
本研究结果显示，DEX 0.7 mg对中国RVO患者有着显著的临床疗效和良好的耐受性。DEX可快速提高BCVA，并达到本研究的主要研究终点，接受DEX治疗的患者平均BCVA提高≥15个字母的时间点早于假注射组。DEX治疗组在次要评价指标方面也优于假注射组。DEX治疗组在第1、2、3个月时，BCVA较基线变化的平均值、BCVA较基线提高≥15个字母的患者百分比和CRT较基线变化的平均值均显著优于假注射组。DEX治疗组的BCVA在前6个月中变化的平均值也显著优于假注射组。接受DEX治疗的BRVO和CRVO患者均可获得良好的疗效。
DEX在中国患者中的有效性和安全性与全球GENEVA研究中所得结果相近。该研究中，第6个月时，BRVO患者的BCVA较基线变化的平均值优于假注射组，而CRVO组则无差异。本研究结果显示，第6个月时，CRVO和BRVO患者的BCVA较基线变化的平均值与假注射组均无差异，但CRVO组的疗效收益持续时间长于BRVO组，这可能是由于BRVO患者的BCVA和CRT可自发改善所致。目前已知RVO-ME病程越短，则对DEX或抗VEGF药物治疗的反应越好[15-17]。但病程长短难以解释GENEVA研究和本研究结果的差异，两项研究基线时ME的病程长度相似（约4～5个月）。第6个月时BRVO患者在两项研究中结果不同，可能的原因包括患者人群差异、疾病特征或概率因素。
GENEVA全球研究在随访的第30、60、90、180天时测定了BCVA，发现其疗效峰值为第60天，第180天时DEX 0.7 mg组的BCVA已与假注射组无差异；DEX 0.7 mg组在第90天时CRT较基线变化的平均值显著优于假注射组，而第180天时差异也已消失[10]。该结果提示DEX治疗的有效时长在90～180 d之间，但由于第3个月和第6个月之间并无随访访视点，因此该时长难以具体确定。本研究的随访频率设定为每月一次，进而较GENEVA研究更具优势，可提供DEX治疗对BCVA和CRT的疗效随时间变化和有效时长等额外信息。本研究中DEX治疗组和假注射组在第5、6个月时的疗效相近，提示对大多数患者再治疗间隔为4～5个月。与本研究结果相近，近来一些使用DEX 0.7 mg治疗RVO的临床研究表明再治疗平均间隔时间短于6个月[18-20]。如一项美国的回顾性研究（SHASTA研究）表明，DEX 0.7 mg每隔约5个月重复注射治疗RVO-ME是有效的[19]。尽管DEX也需每隔4～5个月重复注射方可获得最佳疗效，但注射频率仍显著低于抗VEGF药物玻璃体腔注射。DEX较少的注射次数可减轻治疗负担，也是其治疗RVO-ME的优势。
DEX治疗RVO-ME的安全性非常理想且与既往研究结果一致[10, 21]。本研究报道的TEAEs与接受玻璃体腔注射糖皮质激素治疗的TEAEs一致，且并无接受DEX治疗的患者因TEAEs而退出研究。DEX治疗组发生率高于假注射组的常见TEAEs是糖皮质激素相关的眼压升高和注射相关的结膜充血和出血。眼压升高可通过局部降眼压药物控制，DEX治疗组中并无患者因此需要接受抗青光眼手术治疗。接受DEX再治疗后，患者眼压升高的平均值与从基线时即接受DEX治疗的患者程度相同。此结果与为期3年用DEX治疗糖尿病性ME的MEAD研究结果一致，其结果显示连续DEX治疗对眼压升高程度并无累积效应，且重复治疗后眼压升高的频率并不增加[22]。由于本研究开放标签的延展阶段只进行了2个月，因此本组患者平均眼压在研究结束时高于基线水平，与预期一致。MEAD研究中，平均眼压峰值时间在DEX治疗后第1.5～3个月，且在第6个月时降回基线水平[22]。
白内障类TEAEs仅在2例（2/221）有晶状体眼且接受一次或两次DEX注射治疗的患者中发生，但研究过程中并未因此接受白内障手术治疗。本研究的总长度仅为8个月，基线时分入假注射组的患者直到第6个月时才接受DEX治疗。既往使用DEX治疗RVO的研究表明，在多次DEX注射和治疗时间较长时，将很可能发生白内障进展和需要接受白内障手术的情况[6, 23]。
本研究的局限性在于预定的再治疗时间间隔为6个月。这虽然有助于我们评估单次DEX植入的疗效持续时长，但与间隔4～5个月这一较短的再治疗方案相比，BCVA和CRT预后并非最优结果。
本研究结果表明，DEX 0.7 mg可显著提高中国RVO-ME患者的视力和解剖预后。单次DEX治疗后的前3～4个月内，BCVA提高和CRT改善均显著优于假注射组。为获得最佳疗效，再治疗时间间隔须短于6个月。
视网膜静脉阻塞（RVO）是一种常见的危害视功能的视网膜疾病。在基于人群的北京眼病研究中，大北京地区40岁及以上成年人中RVO患病率约为0.7%，且随年龄增长而增加[1]。视网膜分支静脉阻塞（BRVO）和视网膜中央静脉阻塞（CRVO）是最主要两种类型，黄斑水肿（ME）是危害其视功能的主要原因[2]。目前治疗RVO-ME的方法主要有玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、糖皮质激素，以及BRVO格栅样激光光凝治疗。抗VEGF药物治疗对RVO-ME通常有效，但需频繁注射且并非对所有患者有效[3]。糖皮质激素治疗RVO符合发病机制[4]，但主要副作用是糖皮质激素相关眼压升高和白内障加重[5, 6]。
地塞米松玻璃体腔植入剂（DEX）是一种由NOVADUR@固态聚合物包裹的，内含糖皮质激素地塞米松眼内植入物，可持续缓慢释放药物且可生物降解[7]。该植入物通过22G一次性给药器经睫状体扁平部植入玻璃体腔[8]。灵长类动物实验结果证实，玻璃体腔DEX植入后前2个月地塞米松浓度均维持较高水平，此后逐渐下降，且在前6个月中均可检测到[9]。全球GENEVA研究对比观察了DEX 0.7 mg、DEX 0.35 mg和假注射治疗BRVO、CRVO继发ME的疗效，DEX 0.7 mg和0.35mg较假注射均可显著改善黄斑中心凹视网膜厚度（CRT），并在单次植入后前3个月患者最佳矫正视力（BCVA）得到提高[6, 10]。DEX 0.7 mg治疗组在治疗后1周时较假注射组更可获得3行以上的视力提高[11]。
基于GENEVA研究结果，美国和欧洲批准DEX 0.7 mg用于RVO-ME的治疗。但GENEVA研究中DEX 0.7 mg治疗组仅纳入38例亚裔患者，且DEX 0.7 mg治疗RVO-ME的安全性和有效性尚未在亚洲人群得到充分证实[10]。由于中国大陆40岁及以上成年人中原发性开角型青光眼和原发性闭角型青光眼患病率分别约为0.7%和1.4%[12]，因此在中国人群中评估糖皮质激素相关眼压升高发生率和转归以明确DEX的安全性显得尤为重要。本研究旨在评估DEX 0.7 mg较假注射对照治疗BRVO、CRVO继发ME在中国患者中的安全性和有效性。
1 对象和方法
1.1 研究方法
随机、双盲、假注射对照、多中心（13个中心）为期6个月的3期临床研究，此后接续为期2个月的开放标签的延展研究，以评估DEX 0.7 mg治疗RVO-ME的疗效。DEX 0.7 mg单次注射的安全性和有效性在本研究的随机阶段以假注射为对照统计得出；DEX 0.7 mg的安全性进一步在后续开放标签的延展研究中进行评估，此阶段全部患者均接受DEX 0.7 mg植入治疗。本研究于2012年9月至2014年5月依据中国药物临床试验管理规范法规和准则在中国开展。本研究开始时，中国国内尚无已经批准上市的用于治疗RVO-ME的抗VEGF药物。本研究设计与GENEVA全球研究类似，评估DEX 0.7 mg对中国患者的疗效；研究方案经各中心独立的伦理委员会批准通过，全部患者均签署书面知情同意书。本研究注册于www.ClinicalTrials.gov，注册号为NCT01660802。
1.2 患者选择
患者选择评估包括筛选访视（第−14～−1天）和基线访视（第1天）。年龄≥18岁；荧光素眼底血管造影（FFA）检查评估为非缺血型BRVO或CRVO；光相干断层扫描（OCT）检查可见黄斑区视网膜增厚并累及中心凹；BRVO、CRVO继发ME病程分别在筛选访视前6～12个月和6～9个月；患者视力下降与ME相关；BCVA≥34个字母且≤68个字母（对应的Snellen视力分别为20/200和20/50）[13]。BCVA检查采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究组视力表进行。OCT检查采用德国Heidelberg公司Spectralis OCT仪，CRT≥320 μm，或德国Zeiss公司Cirrus OCT仪，CRT≥300 μm。筛选访视时观察黄斑中心凹1 mm范围内CRT厚度。
主要排除标准：缺血型RVO，定义为FFA上无灌注区累及黄斑中心凹且超过10个视盘面积；有青光眼病史；基线前3个月内接受过玻璃体腔注射抗VEGF药物或糖皮质激素治疗；基线前3个月内接受过激光光凝或内眼手术治疗；经研究者评估，患者存在影响BCVA提高15个字母以上或可能影响ME或BCVA的其他眼部情况，如严重黄斑缺血、黄斑前膜或黄斑中心凹萎缩；筛选访视时患者屈光间质混浊影响临床或眼底彩色照相评估，包括但不限于视网膜前或玻璃体积血、晶状体混浊；致密的黄斑区积血且眼底红光反射消失。其他重要排除标准：既往接受过经平坦部玻璃体切割手术；任一眼存在活动性细菌、病毒、寄生虫或真菌感染；任一眼曾因接受糖皮质激素治疗而发生眼压升高；基线前1个月内曾接受糖皮质激素口服、静脉、肌内注射、硬膜外、直肠内或皮肤外用治疗；基线前3个月内曾接受免疫抑制剂、免疫调节剂、抗代谢药和（或）氮芥类药物治疗；基线前2周曾接受眼局部糖皮质激素点眼或中药治疗；对侧眼BCVA＜34个字母；基线访视BCVA较筛选访视提高＞10个字母；经研究者评估可能影响研究结果的其他因素。
1.3 治疗
基线访视时（第1天），患者按1:1随机分为DEX治疗组、假注射组，分别接受DEX 0.7 mg或假注射治疗。治疗组再分别按RVO类型分为BRVO或CRVO亚组。基线访视评估后接受研究方案的相应治疗。DEX治疗组，DEX 0.7 mg由一次性给药器注射植入玻璃体腔[8]；假注射组，注射过程使用不带针头的给药器按压结膜。
患者在治疗后第6个月时接受评估判断是否可进入第二阶段研究。若患者BCVA＜84个字母（约相当于Snellen视力20/20），仍残余ME（CRT＞250 μm、视网膜内囊腔及黄斑中心区域内外视网膜厚度增加），患者可接受再次治疗，且研究者评估再治疗过程不会把患者置于重大风险之中。再治疗时DEX治疗组和假注射组均使用DEX 0.7 mg。
挽救治疗。治疗≥3个月后，若患者BCVA在连续两次间隔4周的复诊时，因RVO-ME加重而导致视力较基线下降≥10个字母，行挽救性激光光凝治疗。任何情况下，若研究者认为挽救性激光光凝对患者有益时均可给予挽救治疗。接受挽救性激光光凝治疗的患者仍保留在研究中且可从第6个月开始接受开放标签的DEX注射治疗。
1.4 随访和评估
治疗后1～8个月，每月随访一次。安全性评估由研究者在治疗和再治疗后第1天时进行。每月随访时均进行有效性评估，包括BCVA和OCT。筛选访视和第6个月时对FFA检查所见荧光素渗漏程度进行评估。读片中心处于盲态的读片师对FFA所示新生血管是否存在和面积大小通过对照标准图片进行判读。每次访视时的主要安全性评估内容包括裂隙灯显微镜、Goldmann压平眼压计、OCT检查等以及治疗相关不良事件（TEAEs）的发生情况。研究者使用裂隙灯显微镜，对照年龄相关眼部疾病研究临床晶状体分级系统的标准图片，对患者晶状体核、皮质和后囊下混浊存在与否及严重程度进行分级[14]。TEAEs定义为基线之后发生或严重程度加重的不良事件，及任何严重不良事件。全部患者、对患者每月进行随访评估的研究者、收集有效数据的研究人员和读片中心（美国Doheny图像阅读中心）对OCT图像进行评估的读片师均对患者的分组情况处于盲态。
主要有效终点为治疗后6个月中患者BCVA较基线提高≥15个字母所需的时间。关键次要终点为治疗后6个月每次随访时BCVA较基线提高≥15个字母的患者百分比，以及OCT检查所示CRT较基线的变化。治疗后6个月内患者BCVA较基线的变化值通过曲线下面积（AUC）的方式进行评估。依据RVO诊断（BRVO或CRVO）的亚组分析也作为重要评价指标。
1.5 数据分析和统计方法
由全部接受随机分组和治疗的患者组成的修正治疗人群（mITT）用于主要有效终点的分析。全部遵守和无严重违反研究规程且接受随机分组和治疗的患者均用于主要终点的辅助性分析。依据患者真实接受的治疗，对由全部接受治疗的患者组成的安全性人群的数据进行评估得出安全性数据。
采用SAS 9.3软件进行统计分析，双侧检验α=0.05。接受挽救治疗之后的患者数据不用于任何有效性分析，且挽救治疗之后的有效性数据均设置为缺失，用末次观察转结法代替。
采用Kaplan-Meier生存曲线法分析治疗后前6个月患者BCVA较基线提高≥15个字母所需的时间。其中，治疗后6个月无反应的患者将从第6个月时被剔除；若患者在前6个月内退出研究，则该时间点设定为末次接受视力测定的时间。BCVA提高≥15个字母之前接受挽救治疗的患者也在接受初次挽救治疗的时间点被剔除。治疗组间的累积有效率用秩和检验进行比较。
治疗后6个月内平均BCVA通过AUC方法计算得出。AUC通过梯形面积叠加法，以BCVA和测量时的研究天数计算得出。DEX治疗组、假注射组患者之间平均BCVA比较行双因素方差分析（ANOVA），其中治疗分组和RVO类型（BRVO或CRVO）均被设定为固定因素。其他全部关于BCVA和OCT数据的次要分析，连续变量使用ANOVA法，分类变量使用Mantel-Haenszel法依据RVO类型（BRVO或CRVO）分层分析。TEAEs按照MedDRA第17.0版推荐用词编码，与白内障相关的全部TEAEs（白内障、糖尿病性白内障、核性白内障、囊下性白内障、皮质性白内障或晶状体核混浊）均被评估。
预计每组样本量为130例患者时，BCVA在治疗后前6个月较基线提高≥15个字母的时间两组存在差异的效力为85%，假定假注射组的累积反应为22.5%，DEX组相对假注射组的固定风险比为2。
2 结果
共328例患者接受筛选访视，其中262例患者进入研究并随机分组接受DEX或假注射治疗。纳入研究并随机分组的262例患者中，因未接受治疗而从mITT人群中剔除3例（DEX治疗组1例、假注射组2例）。因此，共计259例患者259只眼纳入最终分析（表1）。所有患者均为亚裔。DEX治疗组男性患者所占比例（53.5%）较假注射组（41.5%）更大，但两组患眼疾病特征无差异。259只眼中，255只眼（98.5%）为有晶状体眼；BRVO、CRVO约各占一半。DEX治疗组、假注射组前6个月双盲阶段研究的完成率分别为97.7%、94.6%。假注射组中1例患者因不良事件而退出研究，为黄斑囊样水肿者（图1）。
表1
DEX治疗组、假注射组患者基线特征（mITT人群）
图1
本研究患者入组流程图（mITT人群）
第6个月时，共203例患者进入后续开放标签的DEX注射延展治疗阶段，包括DEX治疗组107例（BRVO 53例、CRVO 54例）及假注射组96例（BRVO 41例、CRVO 55例）。249例完成前段研究的患者中，有46例患者（BRVO 30例、CRVO 16例）在第6个月时不再接受治疗；其中，25例（54.3%）因CRT≤250 μm而不再需要治疗。DEX治疗组中100%（107/107）的患者均接受了再次DEX注射治疗；而假注射组中99%（95/96）的患者在第6个月时接受DEX注射治疗并完成后续为期2个月的开放标签延展研究。
DEX治疗组（BRVO、CRVO各7例）中10.9%（14/129）的患者和假注射组（BRVO 9例、CRVO 2例）中8.5%（11/130）的患者接受视网膜激光光凝挽救治疗。DEX治疗组中71.4%（10/14）的患者和假注射组中54.5%（6/11）的患者初次激光治疗时间为第6个月。
2.1 有效性结果
DEX可快速提高BCVA。生存曲线分析结果显示，DEX治疗组BCVA提高≥15个字母所需时间显著短于假注射组（P＜0.001）（图2）。DEX治疗组和假注射组累积有效曲线从第1次随访（第1个月）时即开始分离并持续至第6个月。经Cox回归模型依据基线时RVO类型、年龄和性别调整后对全部完成随访的患者进行分析，证实DEX治疗组和假注射组总体治疗有效率存在显著差异（P＜0.001）。从该模型计算出的估计风险比为2.4（95%可信区间1.6～3.7），即DEX治疗组患者获得视力提高≥15个字母的概率是假注射组的2.4倍。
图2
BCVA较基线提高≥15个字母所需时间的Kaplan-Meier分析图（mITT人群）。*与假注射组比较，P＜0.001
DEX治疗组中BCVA较基线的变化值和BCVA较基线提高≥15个字母的患者百分比在第1、2、3个月时均显著高于假注射组（P＜0.001）（图3，4）。第2个月时（效应峰值），DEX治疗组BCVA较基线平均提高（10.6±10.4）个字母，假注射组BCVA较基线平均提高（1.7±12.3）个字母（P＜0.001）；DEX治疗组、假注射组BCVA较基线提高≥15个字母患者百分比分别为34.9%、11.5%（P＜0.001）。DEX治疗组、假注射组前6个月BCVA较基线变化平均值为（6.7±9.0）、（2.5±10.0）个字母（P＜0.001）。
图3
BCVA较基线的平均变化值（mITT人群）。*与假注射组比较，P＜0.001
图4
BCVA较基线提高≥15个字母患者百分比（mITT人群）。*与假注射组比较，P＜0.001
DEX治疗组的解剖预后优于假注射组。第1、2、3个月时，DEX治疗组CRT较基线的平均下降值显著高于假注射组（P＜0.001）（图5）。第2个月时（效应峰值），DEX治疗组CRT较基线平均降低（407±212） μm，假注射组CRT较基线平均降低（62±224）μm（P＜0.001）。
图5
CRT较基线变化的平均值（mITT人群）。*与假注射组比较，P＜0.001
依据RVO类型进行亚组分析，DEX可在治疗前3个月改善BRVO、CRVO患者的BCVA和CRT（图6）。第2个月时，DEX治疗组中BRVO、CRVO患者BCVA较基线变化平均值分别为（11.4±9.6）、（9.8±11.0）个字母；假注射组中BRVO、CRVO患者BCVA较基线变化平均值分别为（4.0±10.0）、（−0.6±13.9）个字母。第2个月时，DEX治疗组中BRVO、CRVO患者CRT较基线平均降低（323±189）、（487±203）μm；假注射组中BRVO、CRVO患者CRT较基线平均降低（83±187）、（41±256）μm。DEX治疗组中BRVO患者在前2～3个月，CRVO患者在前3～4个月期间的疗效均显著优于假注射组（图6）。无论BRVO还是CRVO患者，基线时ME病程≤90 d者的BCVA预后显著优于基线时ME病程＞90 d者。
图6
BRVO和CRVO亚组分析（mITT人群）。6A. BCVA较基线变化的平均值；6B. BCVA较基线提高≥15个字母患者百分比；6C. CRT较基线变化的平均值。与假注射组比较，*P≤0.028
基线访视时，FFA检查发现，DEX治疗组、假注射组平均视盘新生血管面积分别为（5.26±5.96）、（4.13±3.72）mm2。第6个月时，DEX治疗组、假注射组视盘新生血管面积较基线的变化平均值分别为（3.91±7.30）、（2.56±4.58）mm2。
2.2 安全性结果
前6个月中，DEX治疗组TEAEs发生率为53.5%（69/129），假注射组TEAEs发生率为31.5%（41/130）。最常见的TEAEs为眼压升高、结膜出血和结膜充血（表2）。无治疗相关的系统性TEAEs发生。在开放标签的延展研究阶段，于第6个月接受DEX再治疗的患者TEAEs类型与从基线开始就接受DEX治疗的患者TEAEs相同。第二次植入后，并无新的TEAEs发生（表3）。在前6个月中，白内障相关TEAEs在DEX治疗组中有2例（1.6%），假注射组为0例。并无患者在研究过程中接受白内障手术治疗。
表2
前6个月中TEAEs发生率（安全性人群）a
表3
第6个月时接受DEX治疗的患者在后续2个月的延展研究中TEAEs发生率（安全性人群）a
最初的6个月中共有3例患者发生严重不良事件（DEX治疗组中1例房室传导阻滞；假注射组中1例玻璃体积血和1例慢性胆囊炎）。在开放标签的延展研究阶段，假注射组中1例患者在接受DEX植入治疗后发生严重不良事件（脑梗死），但此严重不良事件并未认为与治疗本身相关。
研究的前6个月中，眼压较基线升高至少10 mmHg者在DEX治疗组中为27.1%（35/129），假注射组中为1.5%（2/130）；眼压≥25 mmHg者在DEX治疗组中为23.3%（30/129），假注射组中为0%（0/130）；眼压≥35 mmHg者在DEX治疗组中为6.2%（8/129），假注射组中为0%（0/130）。DEX治疗后平均眼压峰值出现在第2个月，此后在第4个月时回落至基线水平（图7A）。在基线和第6个月时均接受了DEX植入治疗的患者，平均眼压的变化在两次治疗过程中相似（图7B）。
图7
平均眼压（安全性人群）。7A. 研究盲态阶段基线之后的平均眼压变化；7B. 在开放标签阶段接受治疗的患者在全部8个月内的平均眼压变化
对眼压升高者使用局部降眼压药物控制眼压。在研究进行的8个月中，DEX治疗组中34.9%（45/129）的患者和假注射组中13.8%（18/130）的患者（没有或接受过一次植入治疗）使用了降眼压药物以控制眼压。在使用局部降眼压药物的患者中，DEX治疗组55.6%（24/45）的患者和假注射组83.3%（15/18）的患者只使用了一种药物。前6个月中，DEX治疗组中1例患者因眼压升高接受激光小梁成形术，假注射组中1例患者因发生青光眼而接受激光周边虹膜切开术。在开放标签的延展研究阶段，并无患者需要接受降眼压手术，且整个研究过程中并无患者需要接受抗青光眼手术。
3 讨论
本研究结果显示，DEX 0.7 mg对中国RVO患者有着显著的临床疗效和良好的耐受性。DEX可快速提高BCVA，并达到本研究的主要研究终点，接受DEX治疗的患者平均BCVA提高≥15个字母的时间点早于假注射组。DEX治疗组在次要评价指标方面也优于假注射组。DEX治疗组在第1、2、3个月时，BCVA较基线变化的平均值、BCVA较基线提高≥15个字母的患者百分比和CRT较基线变化的平均值均显著优于假注射组。DEX治疗组的BCVA在前6个月中变化的平均值也显著优于假注射组。接受DEX治疗的BRVO和CRVO患者均可获得良好的疗效。
DEX在中国患者中的有效性和安全性与全球GENEVA研究中所得结果相近。该研究中，第6个月时，BRVO患者的BCVA较基线变化的平均值优于假注射组，而CRVO组则无差异。本研究结果显示，第6个月时，CRVO和BRVO患者的BCVA较基线变化的平均值与假注射组均无差异，但CRVO组的疗效收益持续时间长于BRVO组，这可能是由于BRVO患者的BCVA和CRT可自发改善所致。目前已知RVO-ME病程越短，则对DEX或抗VEGF药物治疗的反应越好[15-17]。但病程长短难以解释GENEVA研究和本研究结果的差异，两项研究基线时ME的病程长度相似（约4～5个月）。第6个月时BRVO患者在两项研究中结果不同，可能的原因包括患者人群差异、疾病特征或概率因素。
GENEVA全球研究在随访的第30、60、90、180天时测定了BCVA，发现其疗效峰值为第60天，第180天时DEX 0.7 mg组的BCVA已与假注射组无差异；DEX 0.7 mg组在第90天时CRT较基线变化的平均值显著优于假注射组，而第180天时差异也已消失[10]。该结果提示DEX治疗的有效时长在90～180 d之间，但由于第3个月和第6个月之间并无随访访视点，因此该时长难以具体确定。本研究的随访频率设定为每月一次，进而较GENEVA研究更具优势，可提供DEX治疗对BCVA和CRT的疗效随时间变化和有效时长等额外信息。本研究中DEX治疗组和假注射组在第5、6个月时的疗效相近，提示对大多数患者再治疗间隔为4～5个月。与本研究结果相近，近来一些使用DEX 0.7 mg治疗RVO的临床研究表明再治疗平均间隔时间短于6个月[18-20]。如一项美国的回顾性研究（SHASTA研究）表明，DEX 0.7 mg每隔约5个月重复注射治疗RVO-ME是有效的[19]。尽管DEX也需每隔4～5个月重复注射方可获得最佳疗效，但注射频率仍显著低于抗VEGF药物玻璃体腔注射。DEX较少的注射次数可减轻治疗负担，也是其治疗RVO-ME的优势。
DEX治疗RVO-ME的安全性非常理想且与既往研究结果一致[10, 21]。本研究报道的TEAEs与接受玻璃体腔注射糖皮质激素治疗的TEAEs一致，且并无接受DEX治疗的患者因TEAEs而退出研究。DEX治疗组发生率高于假注射组的常见TEAEs是糖皮质激素相关的眼压升高和注射相关的结膜充血和出血。眼压升高可通过局部降眼压药物控制，DEX治疗组中并无患者因此需要接受抗青光眼手术治疗。接受DEX再治疗后，患者眼压升高的平均值与从基线时即接受DEX治疗的患者程度相同。此结果与为期3年用DEX治疗糖尿病性ME的MEAD研究结果一致，其结果显示连续DEX治疗对眼压升高程度并无累积效应，且重复治疗后眼压升高的频率并不增加[22]。由于本研究开放标签的延展阶段只进行了2个月，因此本组患者平均眼压在研究结束时高于基线水平，与预期一致。MEAD研究中，平均眼压峰值时间在DEX治疗后第1.5～3个月，且在第6个月时降回基线水平[22]。
白内障类TEAEs仅在2例（2/221）有晶状体眼且接受一次或两次DEX注射治疗的患者中发生，但研究过程中并未因此接受白内障手术治疗。本研究的总长度仅为8个月，基线时分入假注射组的患者直到第6个月时才接受DEX治疗。既往使用DEX治疗RVO的研究表明，在多次DEX注射和治疗时间较长时，将很可能发生白内障进展和需要接受白内障手术的情况[6, 23]。
本研究的局限性在于预定的再治疗时间间隔为6个月。这虽然有助于我们评估单次DEX植入的疗效持续时长，但与间隔4～5个月这一较短的再治疗方案相比，BCVA和CRT预后并非最优结果。
本研究结果表明，DEX 0.7 mg可显著提高中国RVO-ME患者的视力和解剖预后。单次DEX治疗后的前3～4个月内，BCVA提高和CRT改善均显著优于假注射组。为获得最佳疗效，再治疗时间间隔须短于6个月。
