引用本文： 顾冰, 兰碧菲, 程凌云. 眼后节疾病经巩膜给药的影响因素与提高经巩膜给药利用率的途径. 中华眼底病杂志, 2015, 31(2): 205-208. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.02.029 复制
眼后节疾病的给药方式一直是人们关注的焦点。眼表局部点药时，到达视网膜的药物水平常达不到治疗浓度[1]；全身口服和静脉给药虽相对方便但常引起全身毒副作用；玻璃体腔注药可提供较高的眼内药物浓度，但侵袭性较大，会引起严重并发症[2]。与上述给药途径相比，经巩膜给药(包括球结膜下给药和筋膜下给药)相对安全，且近来被广泛深入地研究和应用。然而，由于眼球独特的解剖结构和特有的各种代谢屏障，药物经巩膜向眼内传递过程中受到多种因素影响。
1 解剖物理屏障
球结膜下或筋膜下注射药物后，药物进入眼内需要经过巩膜、脉络膜和视网膜色素上皮(RPE)等解剖屏障。这些组织的构成特点均会影响药物传递。
1.1 巩膜屏障
球结膜下或筋膜下注射后，药物进入眼内的第一道屏障便是巩膜。巩膜表面积为(16.3±1.8) cm2，占整个眼球表面积的95%，较大的巩膜表面积，为经巩膜给药提供了理想的药物作用平台。巩膜主要由嵌有粘多糖基质的胶原纤维构成，后部巩膜胶原纤维排列较前部宽松[3]。赤道部巩膜相对较薄且易于暴露，便于给药。兔眼巩膜比人眼巩膜要薄，相同剂量的曲安奈德(TA)球筋膜下注射后，玻璃体中TA的峰浓度在兔眼是人眼的近16倍[4, 5]。
体外实验研究结果显示，分子经巩膜的渗透性随自身分子量和直径的增加呈指数下降，与分子量相比，分子直径对渗透性的影响更大，且相同分子量的蛋白球形比线形更易透过巩膜[6]。随年龄增加，胶原纤维交叉连接和糖化作用增强，这一改变对胰岛素这样的小分子无明显影响，而对白蛋白这样的大分子影响较大。纤维孔隙中的蛋白聚糖具有亲水性且带有负电荷，亲水性物质和带有负电荷的溶质更易穿透巩膜[7, 8]。
1.2 脉络膜屏障
与巩膜不同，与脉络膜贴附较紧的Bruch膜受年龄影响较大。年龄增加，Bruch膜富含的脂质膜碎片和基底部片层沉淀阻碍了液体及溶质的流动，Bruch膜可能是限制小分子渗透的主要屏障[9]。
脉络膜中的血流较快，可带走从巩膜表面扩散来的药物，阻碍药物向视网膜渗透。既往关于眼球壁的血流对经巩膜给药影响的研究倾向于两个方面，部分学者认为脉络膜血流是经巩膜给药途径中的主要屏障，而另一部分学者则认为结膜的血流影响要大于脉络膜血流的影响。但无论怎样，脉络膜的血流在经巩膜给药中的药物清除作用毋庸置疑，脉络膜血流的清除作用尚需要进一步研究量化[10]。
1.3 RPE屏障
RPE是血视网膜屏障的一部分，RPE的紧密连接阻碍了药物经RPE进入视网膜。在牛眼组织中，随着分子半径的增加，经RPE的渗透性呈指数性下降；同时，药物脂溶性的增加会使经Bruch膜-脉络膜-RPE渗透性的增加[11]，而经Bruch膜-脉络膜的渗透性降低[8]，表明经RPE的渗透性会随着分子脂溶性增加而增加。Pitknen等[11]还发现，对于亲水性混合物和大分子，RPE-脉络膜比巩膜的屏障作用来的强；而对于脂溶性分子，两者作用几乎相当。Kadam等[10]的研究证明，在脉络膜新生血管(CNV)诱导的大鼠中，由于RPE屏障被破坏，TA经巩膜转运进入视网膜(0.36μmol/L)的药量要比无CNV的鼠眼(0.14μmol/L)高。
1.4 眼内色素
眼内色素主要存在于虹膜、睫状体、脉络膜和RPE中[12]。Cheruvu等[13]通过球周注射塞来昔布(celecoxib)的混悬液和微粒比较不同时间点在白色大鼠(Sprague Dawley大鼠)和棕色大鼠(Bronw Norway大鼠)眼组织中塞来昔布的生物利用度，推断出色素与药物的结合引起了实验组和对照组的差异。Nan等[4]通过在灰兔的筋膜下(sub-tenon囊内)注射40 mg TA进一步证明了色素与TA的结合，限制TA向视网膜和玻璃体内转运。近期Du等[14]发现TA可与色素可逆性结合，在37℃下每毫克色素可结合22.43 nmol/L的TA，进一步证明了色素对药物的储蓄作用。
1.5 眼压
研究表明，眼压在初始设置为0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，巩膜厚度为(600±49)μm，眼压升高至60 mmHg时巩膜厚度下降至(573±43)μm，眼压升高，巩膜厚度会变薄；但眼压升高同样可缩小胶原纤维间和细胞外基质分子间的孔隙，阻碍分子渗透，因为升高眼压的最终结果是使渗透率下降[15]。Cruysberg等[16]在研究中发现，对于相对分子质量为70×103的荧光标记白蛋白，压力在30 mmHg时与0 mmHg时相比，渗透率下降了近一半；对于相对分子质量为150×103的荧光标记葡聚糖，压力在15 mmHg时的渗透性与0 mmHg时相比下降超过一半，在60 mmHg时渗透率是0 mmHg时的1/10。
2 代谢化学屏障
2.1 RPE转运蛋白及代谢酶系统
RPE中有很多特异性转运蛋白表达，包括离子转运蛋白、氨基酸转运蛋白和药物外排泵。转运蛋白将溶质向脉络膜方向排出，降低药物向视网膜方向的渗透。理论上讲，较高的药物浓度会使转运蛋白到达饱和，但经巩膜传递中RPE处的药物浓度较低，使得转运蛋白在药物经巩膜渗透中发挥了相对重要的屏障作用。Duvvuri等[17]使用维拉帕米(Verapamil)抑制RPE上P-gp转运蛋白后在兔耳静脉注射奎尼丁(quinidine)，结果表明玻璃体中的奎尼丁比未使用维拉帕米组的明显减少。P-糖蛋白排出大的中性和阳离子性化合物，多药耐药相关蛋白排出大的中性和阴离子性化合物[18]。药物代谢酶在眼部很多组织中存在，其中睫状体和RPE为外源物质代谢最具活性的部位，在经巩膜药物传递中，RPE的代谢酶可以降解药物分子进而减少药物向视网膜的转运[19]。
2.2 前列腺素(PGs)
PGs也可影响药物经巩膜渗透性，Kim等[20]发现PGs能直接作用于巩膜增加其渗透性。同时，巩膜暴露在PGs中，使得金属蛋白酶(MMPs)被激活，启动了巩膜基质中胶原纤维的重塑，增大了分子的扩散孔径，促进了蛋白的经巩膜渗透。
2.3 眼后节疾病导致的巩膜、脉络膜、RPE屏障改变
许多眼后节疾病可以影响到眼球壁屏障的完整性。后部巩膜炎可以引起明显的巩膜渗透性升高；葡萄膜炎导致巩膜和脉络膜渗透性增加；糖尿病视网膜病变以及视网膜脱离合并脉络膜脱离均可导致血RPE屏障的破坏，在这种状况下药物会进入玻璃体更多，有可能引起药物毒副作用[10, 21]。
3 新型生物材料及其他辅助手段
目前基于经巩膜给药的研究已经表明药物注射在筋膜下后，在玻璃体、视网膜中可以检测到药物，但经巩膜给药仍存在局限性，如药物清除速率较快、全身吸收份额较大[4, 22-25]，加之多数药物半衰期仅有几小时[26]，频繁注射是需要解决的难题。由于经巩膜给药受限较多，很多研究者开始寻求生物材料载体的帮助。目前应用于眼后节给药的生物材料主要围绕增加药物溶解度、增加药物在巩膜表面的滞留、增加药物渗透性以及避免药物突释现象几个方面进行研究。这些生物材料主要包括纳米颗粒、微胶囊、脂质体和植片等。其中，能够较容易避免药物材料本身毒性的是植片，植片主要分为可降解和不可降解两种。不可降解植片的弊端在于需要经过二次手术将植片取出，增加患者痛苦和并发症。
可降解的植片载体材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA), 聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)和聚亚甲基丙二酸酯。PLA植片单面涂层负载6.4 mg TA于结膜下，玻璃体可检测到TA药物浓度的时间长达12周以上[27, 28]。通过冻结和干燥PLA和TA制成1 mm厚和3 mm直径的植片，研究结果显示植片较硬且边缘锐利[28]。Meng等[29]使用PCL和TA制成的6 mm×12 mm的矩形植片，这种植片更为柔软，贴附性更好，而且在植入后3个月，仍在玻璃体中可检测到TA，且耐受性好、无明显炎症反应。这是因为PCL不同于PLA和PLGA，它在降解时并不形成酸性环境。尽管PCL有一定的优势，但在2周时药物的浓度达到最高而且直到30 d时，药物浓度才趋于平稳。从定量缓释的角度看，非生物降解材料更易于药物浓度的稳定性控制。
PLA、PGA、PLGA和PCL这些材料同样适用于制成载药微粒或纳米微粒。它们无毒、无致免性而且可以随体内酶反应和代谢而降解。Amrite和Kompella[30]在结膜下注射200 nm或更大的微粒或纳米微粒，药物可以在注射部位停留至少2个月。在大鼠结膜下使用塞来昔布与PLGA(比例85∶15)混合，检测到视网膜的塞来昔布药物浓度可维持2周并且抑制了糖尿病诱导的氧化应激[31, 32]。PLA或PLGA负载的抗血管内皮生长因子的微粒和纳米微粒在治疗眼后节疾病中的实验研究已经获得广泛关注[33]。
另一种目前研究较为热门的材料是水凝胶。与PLA和PLGA不同的是，水凝胶在环境温度中形成且很少需要有机溶剂。天然水凝胶和合成水凝胶有其自身的利与弊，天然水凝胶有更好的生物相容性、生物可降解性和生物识别性，但不如合成水凝胶的力学性能，并且会引起炎症反应[34]。膨胀状态下聚合物的体积分数、交叉网格中的平均分子量和网格大小决定了水凝胶的亲水状态。研究人员可以针对不同药物的性质来对这些因素进行处理。聚异丙基丙烯酰胺有着较低的临界溶解温度，临界溶解温度决定着水溶胶的物理状态。临界温度上下的膨胀和塌陷的可逆状态使得水凝胶能以液体形式注射，而在体温时能以固体形式进行释放[35]。凝胶负载甲基泼尼松龙放在巩膜表面的体外研究、甲基丙烯酸羟乙酯凝胶负载的磷酸地塞米松结膜下注射实验结果都提示了水凝胶在经巩膜给药中的应用前景[35, 36]。
经巩膜传递除了通过改变载药材料的性质、结构以增加药物的滞留时间、渗透性和减少副作用、降低突释之外，研究者也在寻求其他的物理手段和手术方式。如离子电渗疗法通过控制电流强度、改进控制常数使得药物更精确传递，离子电渗疗法可以避免注射和手术的副作用、增加眼周给药的有效率[37]。此外，还有超声介导的微泡靶向药物传递，超声信号的强弱、传输频率和超声束的衰减决定原位输出频率，从而引导微泡药物的传递[38]。超声介导的药物或基因的传递已经应用于小动物研究[39, 40]。而将经巩膜给药治疗眼后节疾病的这一固有思维模式改为脉络膜上腔给药，不仅减少了通过巩膜这一层的阻拦，而且有效避免了巩膜表面血管的清除作用，研究结果显示，脉络膜上腔给药是较为安全的给药模式[41-45]。
4 展望
体外研究有助于了解眼组织结构对经巩膜给药的独立影响因素，是活体研究分析的前奏。更多的药物材料和辅助方法也将被应用到经巩膜给药的研究中，以克服目前存在的初始药物突释、药物浓度相关并发症(如激素性高眼压)以及药物递放的可控性等问题。到目前为止，在经巩膜给药中仍有一些影响因素尚不明了，如RPE上蛋白泵的影响，脉络膜上腔滞留药物的影响，炎症及其它病理状态对药物经巩膜传递的影响机制和幅度。值得欣慰的是经巩膜给药的影响因素随着研究的深入正变得越来越清晰，特别是最近研究的成果已将实验室的研究结果推向临床研究[4, 5, 10, 14, 30, 46-48]，接下来的临床研究将使药物在眼后节传递的应用更为明确。
眼后节疾病的给药方式一直是人们关注的焦点。眼表局部点药时，到达视网膜的药物水平常达不到治疗浓度[1]；全身口服和静脉给药虽相对方便但常引起全身毒副作用；玻璃体腔注药可提供较高的眼内药物浓度，但侵袭性较大，会引起严重并发症[2]。与上述给药途径相比，经巩膜给药(包括球结膜下给药和筋膜下给药)相对安全，且近来被广泛深入地研究和应用。然而，由于眼球独特的解剖结构和特有的各种代谢屏障，药物经巩膜向眼内传递过程中受到多种因素影响。
1 解剖物理屏障
球结膜下或筋膜下注射药物后，药物进入眼内需要经过巩膜、脉络膜和视网膜色素上皮(RPE)等解剖屏障。这些组织的构成特点均会影响药物传递。
1.1 巩膜屏障
球结膜下或筋膜下注射后，药物进入眼内的第一道屏障便是巩膜。巩膜表面积为(16.3±1.8) cm2，占整个眼球表面积的95%，较大的巩膜表面积，为经巩膜给药提供了理想的药物作用平台。巩膜主要由嵌有粘多糖基质的胶原纤维构成，后部巩膜胶原纤维排列较前部宽松[3]。赤道部巩膜相对较薄且易于暴露，便于给药。兔眼巩膜比人眼巩膜要薄，相同剂量的曲安奈德(TA)球筋膜下注射后，玻璃体中TA的峰浓度在兔眼是人眼的近16倍[4, 5]。
体外实验研究结果显示，分子经巩膜的渗透性随自身分子量和直径的增加呈指数下降，与分子量相比，分子直径对渗透性的影响更大，且相同分子量的蛋白球形比线形更易透过巩膜[6]。随年龄增加，胶原纤维交叉连接和糖化作用增强，这一改变对胰岛素这样的小分子无明显影响，而对白蛋白这样的大分子影响较大。纤维孔隙中的蛋白聚糖具有亲水性且带有负电荷，亲水性物质和带有负电荷的溶质更易穿透巩膜[7, 8]。
1.2 脉络膜屏障
与巩膜不同，与脉络膜贴附较紧的Bruch膜受年龄影响较大。年龄增加，Bruch膜富含的脂质膜碎片和基底部片层沉淀阻碍了液体及溶质的流动，Bruch膜可能是限制小分子渗透的主要屏障[9]。
脉络膜中的血流较快，可带走从巩膜表面扩散来的药物，阻碍药物向视网膜渗透。既往关于眼球壁的血流对经巩膜给药影响的研究倾向于两个方面，部分学者认为脉络膜血流是经巩膜给药途径中的主要屏障，而另一部分学者则认为结膜的血流影响要大于脉络膜血流的影响。但无论怎样，脉络膜的血流在经巩膜给药中的药物清除作用毋庸置疑，脉络膜血流的清除作用尚需要进一步研究量化[10]。
1.3 RPE屏障
RPE是血视网膜屏障的一部分，RPE的紧密连接阻碍了药物经RPE进入视网膜。在牛眼组织中，随着分子半径的增加，经RPE的渗透性呈指数性下降；同时，药物脂溶性的增加会使经Bruch膜-脉络膜-RPE渗透性的增加[11]，而经Bruch膜-脉络膜的渗透性降低[8]，表明经RPE的渗透性会随着分子脂溶性增加而增加。Pitknen等[11]还发现，对于亲水性混合物和大分子，RPE-脉络膜比巩膜的屏障作用来的强；而对于脂溶性分子，两者作用几乎相当。Kadam等[10]的研究证明，在脉络膜新生血管(CNV)诱导的大鼠中，由于RPE屏障被破坏，TA经巩膜转运进入视网膜(0.36μmol/L)的药量要比无CNV的鼠眼(0.14μmol/L)高。
1.4 眼内色素
眼内色素主要存在于虹膜、睫状体、脉络膜和RPE中[12]。Cheruvu等[13]通过球周注射塞来昔布(celecoxib)的混悬液和微粒比较不同时间点在白色大鼠(Sprague Dawley大鼠)和棕色大鼠(Bronw Norway大鼠)眼组织中塞来昔布的生物利用度，推断出色素与药物的结合引起了实验组和对照组的差异。Nan等[4]通过在灰兔的筋膜下(sub-tenon囊内)注射40 mg TA进一步证明了色素与TA的结合，限制TA向视网膜和玻璃体内转运。近期Du等[14]发现TA可与色素可逆性结合，在37℃下每毫克色素可结合22.43 nmol/L的TA，进一步证明了色素对药物的储蓄作用。
1.5 眼压
研究表明，眼压在初始设置为0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，巩膜厚度为(600±49)μm，眼压升高至60 mmHg时巩膜厚度下降至(573±43)μm，眼压升高，巩膜厚度会变薄；但眼压升高同样可缩小胶原纤维间和细胞外基质分子间的孔隙，阻碍分子渗透，因为升高眼压的最终结果是使渗透率下降[15]。Cruysberg等[16]在研究中发现，对于相对分子质量为70×103的荧光标记白蛋白，压力在30 mmHg时与0 mmHg时相比，渗透率下降了近一半；对于相对分子质量为150×103的荧光标记葡聚糖，压力在15 mmHg时的渗透性与0 mmHg时相比下降超过一半，在60 mmHg时渗透率是0 mmHg时的1/10。
2 代谢化学屏障
2.1 RPE转运蛋白及代谢酶系统
RPE中有很多特异性转运蛋白表达，包括离子转运蛋白、氨基酸转运蛋白和药物外排泵。转运蛋白将溶质向脉络膜方向排出，降低药物向视网膜方向的渗透。理论上讲，较高的药物浓度会使转运蛋白到达饱和，但经巩膜传递中RPE处的药物浓度较低，使得转运蛋白在药物经巩膜渗透中发挥了相对重要的屏障作用。Duvvuri等[17]使用维拉帕米(Verapamil)抑制RPE上P-gp转运蛋白后在兔耳静脉注射奎尼丁(quinidine)，结果表明玻璃体中的奎尼丁比未使用维拉帕米组的明显减少。P-糖蛋白排出大的中性和阳离子性化合物，多药耐药相关蛋白排出大的中性和阴离子性化合物[18]。药物代谢酶在眼部很多组织中存在，其中睫状体和RPE为外源物质代谢最具活性的部位，在经巩膜药物传递中，RPE的代谢酶可以降解药物分子进而减少药物向视网膜的转运[19]。
2.2 前列腺素(PGs)
PGs也可影响药物经巩膜渗透性，Kim等[20]发现PGs能直接作用于巩膜增加其渗透性。同时，巩膜暴露在PGs中，使得金属蛋白酶(MMPs)被激活，启动了巩膜基质中胶原纤维的重塑，增大了分子的扩散孔径，促进了蛋白的经巩膜渗透。
2.3 眼后节疾病导致的巩膜、脉络膜、RPE屏障改变
许多眼后节疾病可以影响到眼球壁屏障的完整性。后部巩膜炎可以引起明显的巩膜渗透性升高；葡萄膜炎导致巩膜和脉络膜渗透性增加；糖尿病视网膜病变以及视网膜脱离合并脉络膜脱离均可导致血RPE屏障的破坏，在这种状况下药物会进入玻璃体更多，有可能引起药物毒副作用[10, 21]。
3 新型生物材料及其他辅助手段
目前基于经巩膜给药的研究已经表明药物注射在筋膜下后，在玻璃体、视网膜中可以检测到药物，但经巩膜给药仍存在局限性，如药物清除速率较快、全身吸收份额较大[4, 22-25]，加之多数药物半衰期仅有几小时[26]，频繁注射是需要解决的难题。由于经巩膜给药受限较多，很多研究者开始寻求生物材料载体的帮助。目前应用于眼后节给药的生物材料主要围绕增加药物溶解度、增加药物在巩膜表面的滞留、增加药物渗透性以及避免药物突释现象几个方面进行研究。这些生物材料主要包括纳米颗粒、微胶囊、脂质体和植片等。其中，能够较容易避免药物材料本身毒性的是植片，植片主要分为可降解和不可降解两种。不可降解植片的弊端在于需要经过二次手术将植片取出，增加患者痛苦和并发症。
可降解的植片载体材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA), 聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)和聚亚甲基丙二酸酯。PLA植片单面涂层负载6.4 mg TA于结膜下，玻璃体可检测到TA药物浓度的时间长达12周以上[27, 28]。通过冻结和干燥PLA和TA制成1 mm厚和3 mm直径的植片，研究结果显示植片较硬且边缘锐利[28]。Meng等[29]使用PCL和TA制成的6 mm×12 mm的矩形植片，这种植片更为柔软，贴附性更好，而且在植入后3个月，仍在玻璃体中可检测到TA，且耐受性好、无明显炎症反应。这是因为PCL不同于PLA和PLGA，它在降解时并不形成酸性环境。尽管PCL有一定的优势，但在2周时药物的浓度达到最高而且直到30 d时，药物浓度才趋于平稳。从定量缓释的角度看，非生物降解材料更易于药物浓度的稳定性控制。
PLA、PGA、PLGA和PCL这些材料同样适用于制成载药微粒或纳米微粒。它们无毒、无致免性而且可以随体内酶反应和代谢而降解。Amrite和Kompella[30]在结膜下注射200 nm或更大的微粒或纳米微粒，药物可以在注射部位停留至少2个月。在大鼠结膜下使用塞来昔布与PLGA(比例85∶15)混合，检测到视网膜的塞来昔布药物浓度可维持2周并且抑制了糖尿病诱导的氧化应激[31, 32]。PLA或PLGA负载的抗血管内皮生长因子的微粒和纳米微粒在治疗眼后节疾病中的实验研究已经获得广泛关注[33]。
另一种目前研究较为热门的材料是水凝胶。与PLA和PLGA不同的是，水凝胶在环境温度中形成且很少需要有机溶剂。天然水凝胶和合成水凝胶有其自身的利与弊，天然水凝胶有更好的生物相容性、生物可降解性和生物识别性，但不如合成水凝胶的力学性能，并且会引起炎症反应[34]。膨胀状态下聚合物的体积分数、交叉网格中的平均分子量和网格大小决定了水凝胶的亲水状态。研究人员可以针对不同药物的性质来对这些因素进行处理。聚异丙基丙烯酰胺有着较低的临界溶解温度，临界溶解温度决定着水溶胶的物理状态。临界温度上下的膨胀和塌陷的可逆状态使得水凝胶能以液体形式注射，而在体温时能以固体形式进行释放[35]。凝胶负载甲基泼尼松龙放在巩膜表面的体外研究、甲基丙烯酸羟乙酯凝胶负载的磷酸地塞米松结膜下注射实验结果都提示了水凝胶在经巩膜给药中的应用前景[35, 36]。
经巩膜传递除了通过改变载药材料的性质、结构以增加药物的滞留时间、渗透性和减少副作用、降低突释之外，研究者也在寻求其他的物理手段和手术方式。如离子电渗疗法通过控制电流强度、改进控制常数使得药物更精确传递，离子电渗疗法可以避免注射和手术的副作用、增加眼周给药的有效率[37]。此外，还有超声介导的微泡靶向药物传递，超声信号的强弱、传输频率和超声束的衰减决定原位输出频率，从而引导微泡药物的传递[38]。超声介导的药物或基因的传递已经应用于小动物研究[39, 40]。而将经巩膜给药治疗眼后节疾病的这一固有思维模式改为脉络膜上腔给药，不仅减少了通过巩膜这一层的阻拦，而且有效避免了巩膜表面血管的清除作用，研究结果显示，脉络膜上腔给药是较为安全的给药模式[41-45]。
4 展望
体外研究有助于了解眼组织结构对经巩膜给药的独立影响因素，是活体研究分析的前奏。更多的药物材料和辅助方法也将被应用到经巩膜给药的研究中，以克服目前存在的初始药物突释、药物浓度相关并发症(如激素性高眼压)以及药物递放的可控性等问题。到目前为止，在经巩膜给药中仍有一些影响因素尚不明了，如RPE上蛋白泵的影响，脉络膜上腔滞留药物的影响，炎症及其它病理状态对药物经巩膜传递的影响机制和幅度。值得欣慰的是经巩膜给药的影响因素随着研究的深入正变得越来越清晰，特别是最近研究的成果已将实验室的研究结果推向临床研究[4, 5, 10, 14, 30, 46-48]，接下来的临床研究将使药物在眼后节传递的应用更为明确。