早产儿视网膜病变(ROP)的发生发展受到多种细胞因子、细胞外基质成分以及生长因子网络等的紧密调控。除了低出生体重、小胎龄和分娩后补充用氧以及维生素E水平不足、吲哚美辛治疗动脉导管未闭、高碳酸血症、输血及血液制品、孕母服用阿司匹林等因素与其发生发展具有较大的相关性之外,近年研究发现,产前宫内感染和胎儿炎症反应是早产以及新生儿肺和大脑功能障碍的重要致病因素;胎儿暴露于感染以及胎盘和(或)新生儿体液中高浓度的炎症相关蛋白可增加发生早产、早产儿支气管肺发育不良以及早产儿颅脑损伤和伴随残疾的风险;感染和炎症对ROP以及其他视觉功能障碍均可能存在不良影响。
引用本文： 李蓉, 王雨生. 感染和炎症与早产儿视网膜病变. 中华眼底病杂志, 2014, 30(1): 106-108. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.01.031 复制
早产儿视网膜病变(ROP)是一种主要发生于早产、低出生 体重儿发育视网膜的血管增生性疾病[1]。关于其病理机制，研究较为广泛的是“两相”模式。认为ROP的进展大致经历以下两个阶段：初期为出生后在高氧环境下，视网膜血管发育受阻，部分现存的血管发生退化；随后在出生后4～6周，相对缺氧诱导视网膜血管的病理性增生[2]。这些复杂过程受到多种细胞因子、细胞外基质成分以及生长因子网络等的紧密调控[3]。但是，该模式未考虑出生前宫内环境和出生后新生儿全身状况对ROP的影响。关于其病因，早期认为“只有低出生体重、小胎龄和分娩后补充用氧和疾病存在相关性”[4]。但随着研究的深入，发现维生素E水平不足、吲哚美辛治疗动脉导管未闭、高碳酸血症、输血及血液制品及孕母服用阿司匹林等因素可能对ROP也很重要[5]。虽然早产儿出生时不成熟以及暴露于补充用氧无疑在ROP的发病中起着重要作用[6]，但感染和炎症刺激可能作为新的致病途径促成ROP的发生也逐渐得到关注[7, 8]。研究证实，产前宫内感染和胎儿炎症反应是早产以及新生儿肺和大脑功能障碍的重要致病因素。胎儿暴露于感染以及胎盘和(或)新生儿体液中高浓度的炎症相关蛋白可增加发生早产、早产儿支气管肺发育不良以及早产儿颅脑损伤和伴随残疾的风险[9-11]。近年来，研究感染和炎症对早产儿的不良影响已逐步扩展到ROP以及其他视觉功能障碍方面[12]。本文旨在归纳分析感染和炎症参与ROP的证据以及可能的机制，以期引起医务工作者的关注，并为ROP的临床防治提供新的思路。
1 感染与ROP
感染是早产儿最常见的并发症[13, 14]，与神经发育和视觉损害等明显相关[15]。研究结果表明，新生儿感染是ROP的危险因素[16-20]。在一项多变量分析中，经出生体重、胎龄、补充用氧的天数和5 min Apgar评分调整后，念珠菌败血症可独立预测3期或3期以上ROP的发生，且对于需要激光治疗的ROP患者而言，伴有念珠菌败血症者ROP发生率是不伴念珠菌败血症者的4倍多：22例伴有念珠菌败血症者中9例发生ROP，其ROP发生率为41%；111例不伴念珠菌败血症者中10例发生ROP，其ROP发生率为9%[16]。一项系统荟萃分析发现，全身真菌感染与低体重早产儿发生各期以及严重ROP有关[17]。除真菌感染外，其他常见的新生儿败血症也是ROP的重要危险因素[18]。在以色列新生儿网络十年期间对15 839名低出生体重儿的观察中，患有早期败血症者ROP发生率是未患早期败血症者的2倍[19]。大样本的极低胎龄新生儿研究结果表明，晚期新生儿菌血症是阈值前和阈值期ROP以及附加病变的独立危险因素[20]。一项随机对照研究结果表明，牛乳铁蛋白，一种具有抗感染和免疫调节特性的天然糖蛋白，可以明显减少低体重早产儿晚期出现的败血症以及阈值期ROP，使后者的发生率从对照组的11.3%降至乳铁蛋白治疗组的3.9%[21]。这一研究结果也从另一个侧面证实了感染在ROP中的致病作用。
2 炎症与ROP
动物实验证实，炎症在氧诱导视网膜病变(OIR)中发挥重要作用[22-24]。在小鼠OIR模型中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因敲除的小鼠似乎得到了相对的保护，其视网膜缺血状态得以改善，病理性新生血管的生成有所减少，而TNF-α是最强的促炎症细胞因子[22]。在另外一个小鼠OIR模型中，ω-3-多元不饱和脂肪酸增加损伤后血管的再生，从而减小了视网膜无血管区的面积，进而减少了新生血管的生成。进一步的研究结果表明，ω-3-多元不饱和脂肪酸及其具有生物活性的代谢分子的这种保护效应至少部分是通过抑制TNF-α所介导的，并且该炎症因子位于与视网膜血管密切相关的一种小胶质细胞内。因此研究者建议，在饮食中补充ω-3-多元不饱和脂肪酸可能对ROP的防治有益[23]。另有研究结果表明，向OIR模型小鼠的玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体，在抑制视网膜新生血管形成的同时，可减少白细胞向视网膜转移，提示此时炎细胞浸润与视网膜新生血管的形成密切相关[24]。
此外，在人类的研究中也同样发现了炎症与ROP的相关性[25-28]。基于一个单变量数据分析的报道，绒毛膜羊膜炎与ROP存在关联[25]。与对照组相比，伴有组织绒毛膜羊膜炎的低体重早产儿ROP发生率明显增加，分别为42%和68%。最近一项研究也证实，包括绒毛膜羊膜炎和脐带炎在内的胎盘炎症状态与ROP的相关性很强[26]。然而，最近的一项研究否认了组织绒毛膜羊膜炎和脐带炎与ROP的发生、发展的关系，但认为母亲患有临床绒毛膜羊膜炎以及白细胞增多可增加ROP的风险[27]。另外的支持数据来自一个更大的观察性研究。该研究分析了877名体重小于1000 g的婴儿在出生后3周内的细胞因子水平与ROP的关系，研究结果显示，ROP患儿全身8种细胞因子和趋化因子，包括白介素(IL)6(IL-6)、IL-17、转化生长因子-β、脑源性神经营养因子、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子、IL-18、C反应蛋白和神经营养素因子4的水平明显不同于对照组[28]。其中，与对照组相比，后期确诊为1、2型ROP患儿的IL-18在出生后第1天明显降低，而在生后第7、14和21天升高。由此研究者认为，围产期的炎症可能参与了ROP的病理过程。
3 感染和炎症参与ROP的可能机制
近年来，越来越多的临床和基础研究证据表明，围生期感染和炎症在ROP的病理过程中发挥重要作用。感染增加了ROP的风险，而炎症在其中发挥了重要作用[29]。炎症可能是通过直接、间接的或两种方式共同作用参与ROP的病理过程[30]。一方面，炎症可能使发育中的视网膜对氧诱导的生长因子及新生血管生成更加敏感，从而增加患病风险。比如一项关于早期败血症患儿发生ROP与血浆细胞因子水平关系的前瞻性研究结果表明，出生后1 d的血浆高水平IL-6、IL-8和TNF-α与后期发生的ROP有关[29]；另一方面，视网膜的应激状态可促进炎性细胞活化及炎性细胞因子产生，从而影响血管生成。比如在视网膜缺氧状态下，血液、睫状体、玻璃体、脉络膜、视神经等处的巨噬细胞会很快迁移、聚集到受损视网膜处，并围绕新生血管簇分布[31, 32]，进而活化的巨噬细胞分泌多种血管活性因子，如VEGF、TNF-α等[33]，影响血管生成的全部过程，如细胞外基质的改变、内皮细胞的移行和增生以及管腔形成等步骤[34]。总之，多种感染和炎症因素是如何参与ROP疾病的发生发展还需要深入探究。
目前，ROP的确切病因尚未完全阐明。疾病“因果关系”的多因素模型倾向于两重或者多重“打击”学说[35]，同时出现不成熟加上炎症“打击”，比如胎盘绒毛膜羊膜炎以及新生儿全身炎症，使早产儿发生ROP的风险更大[36]。有学者推测，新生儿败血症、氧暴露和小胎龄这三个“打击”因素的关系错综复杂，它们可能相互影响，甚至增强各因素对ROP的单独作用[37]。最近的证据佐证了这一观点，新生儿出生后早期体重增加不良可预测ROP的发生[38]，而新生儿生长不良又与胎盘炎症有关[39]。因此在探索ROP的病因中，明确究竟是后期新生儿生长发育不良还是前期宫内炎症等因素起主要作用，对于预防疾病的发生显得十分重要。
早产儿视网膜病变(ROP)是一种主要发生于早产、低出生 体重儿发育视网膜的血管增生性疾病[1]。关于其病理机制，研究较为广泛的是“两相”模式。认为ROP的进展大致经历以下两个阶段：初期为出生后在高氧环境下，视网膜血管发育受阻，部分现存的血管发生退化；随后在出生后4～6周，相对缺氧诱导视网膜血管的病理性增生[2]。这些复杂过程受到多种细胞因子、细胞外基质成分以及生长因子网络等的紧密调控[3]。但是，该模式未考虑出生前宫内环境和出生后新生儿全身状况对ROP的影响。关于其病因，早期认为“只有低出生体重、小胎龄和分娩后补充用氧和疾病存在相关性”[4]。但随着研究的深入，发现维生素E水平不足、吲哚美辛治疗动脉导管未闭、高碳酸血症、输血及血液制品及孕母服用阿司匹林等因素可能对ROP也很重要[5]。虽然早产儿出生时不成熟以及暴露于补充用氧无疑在ROP的发病中起着重要作用[6]，但感染和炎症刺激可能作为新的致病途径促成ROP的发生也逐渐得到关注[7, 8]。研究证实，产前宫内感染和胎儿炎症反应是早产以及新生儿肺和大脑功能障碍的重要致病因素。胎儿暴露于感染以及胎盘和(或)新生儿体液中高浓度的炎症相关蛋白可增加发生早产、早产儿支气管肺发育不良以及早产儿颅脑损伤和伴随残疾的风险[9-11]。近年来，研究感染和炎症对早产儿的不良影响已逐步扩展到ROP以及其他视觉功能障碍方面[12]。本文旨在归纳分析感染和炎症参与ROP的证据以及可能的机制，以期引起医务工作者的关注，并为ROP的临床防治提供新的思路。
1 感染与ROP
感染是早产儿最常见的并发症[13, 14]，与神经发育和视觉损害等明显相关[15]。研究结果表明，新生儿感染是ROP的危险因素[16-20]。在一项多变量分析中，经出生体重、胎龄、补充用氧的天数和5 min Apgar评分调整后，念珠菌败血症可独立预测3期或3期以上ROP的发生，且对于需要激光治疗的ROP患者而言，伴有念珠菌败血症者ROP发生率是不伴念珠菌败血症者的4倍多：22例伴有念珠菌败血症者中9例发生ROP，其ROP发生率为41%；111例不伴念珠菌败血症者中10例发生ROP，其ROP发生率为9%[16]。一项系统荟萃分析发现，全身真菌感染与低体重早产儿发生各期以及严重ROP有关[17]。除真菌感染外，其他常见的新生儿败血症也是ROP的重要危险因素[18]。在以色列新生儿网络十年期间对15 839名低出生体重儿的观察中，患有早期败血症者ROP发生率是未患早期败血症者的2倍[19]。大样本的极低胎龄新生儿研究结果表明，晚期新生儿菌血症是阈值前和阈值期ROP以及附加病变的独立危险因素[20]。一项随机对照研究结果表明，牛乳铁蛋白，一种具有抗感染和免疫调节特性的天然糖蛋白，可以明显减少低体重早产儿晚期出现的败血症以及阈值期ROP，使后者的发生率从对照组的11.3%降至乳铁蛋白治疗组的3.9%[21]。这一研究结果也从另一个侧面证实了感染在ROP中的致病作用。
2 炎症与ROP
动物实验证实，炎症在氧诱导视网膜病变(OIR)中发挥重要作用[22-24]。在小鼠OIR模型中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因敲除的小鼠似乎得到了相对的保护，其视网膜缺血状态得以改善，病理性新生血管的生成有所减少，而TNF-α是最强的促炎症细胞因子[22]。在另外一个小鼠OIR模型中，ω-3-多元不饱和脂肪酸增加损伤后血管的再生，从而减小了视网膜无血管区的面积，进而减少了新生血管的生成。进一步的研究结果表明，ω-3-多元不饱和脂肪酸及其具有生物活性的代谢分子的这种保护效应至少部分是通过抑制TNF-α所介导的，并且该炎症因子位于与视网膜血管密切相关的一种小胶质细胞内。因此研究者建议，在饮食中补充ω-3-多元不饱和脂肪酸可能对ROP的防治有益[23]。另有研究结果表明，向OIR模型小鼠的玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体，在抑制视网膜新生血管形成的同时，可减少白细胞向视网膜转移，提示此时炎细胞浸润与视网膜新生血管的形成密切相关[24]。
此外，在人类的研究中也同样发现了炎症与ROP的相关性[25-28]。基于一个单变量数据分析的报道，绒毛膜羊膜炎与ROP存在关联[25]。与对照组相比，伴有组织绒毛膜羊膜炎的低体重早产儿ROP发生率明显增加，分别为42%和68%。最近一项研究也证实，包括绒毛膜羊膜炎和脐带炎在内的胎盘炎症状态与ROP的相关性很强[26]。然而，最近的一项研究否认了组织绒毛膜羊膜炎和脐带炎与ROP的发生、发展的关系，但认为母亲患有临床绒毛膜羊膜炎以及白细胞增多可增加ROP的风险[27]。另外的支持数据来自一个更大的观察性研究。该研究分析了877名体重小于1000 g的婴儿在出生后3周内的细胞因子水平与ROP的关系，研究结果显示，ROP患儿全身8种细胞因子和趋化因子，包括白介素(IL)6(IL-6)、IL-17、转化生长因子-β、脑源性神经营养因子、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子、IL-18、C反应蛋白和神经营养素因子4的水平明显不同于对照组[28]。其中，与对照组相比，后期确诊为1、2型ROP患儿的IL-18在出生后第1天明显降低，而在生后第7、14和21天升高。由此研究者认为，围产期的炎症可能参与了ROP的病理过程。
3 感染和炎症参与ROP的可能机制
近年来，越来越多的临床和基础研究证据表明，围生期感染和炎症在ROP的病理过程中发挥重要作用。感染增加了ROP的风险，而炎症在其中发挥了重要作用[29]。炎症可能是通过直接、间接的或两种方式共同作用参与ROP的病理过程[30]。一方面，炎症可能使发育中的视网膜对氧诱导的生长因子及新生血管生成更加敏感，从而增加患病风险。比如一项关于早期败血症患儿发生ROP与血浆细胞因子水平关系的前瞻性研究结果表明，出生后1 d的血浆高水平IL-6、IL-8和TNF-α与后期发生的ROP有关[29]；另一方面，视网膜的应激状态可促进炎性细胞活化及炎性细胞因子产生，从而影响血管生成。比如在视网膜缺氧状态下，血液、睫状体、玻璃体、脉络膜、视神经等处的巨噬细胞会很快迁移、聚集到受损视网膜处，并围绕新生血管簇分布[31, 32]，进而活化的巨噬细胞分泌多种血管活性因子，如VEGF、TNF-α等[33]，影响血管生成的全部过程，如细胞外基质的改变、内皮细胞的移行和增生以及管腔形成等步骤[34]。总之，多种感染和炎症因素是如何参与ROP疾病的发生发展还需要深入探究。
目前，ROP的确切病因尚未完全阐明。疾病“因果关系”的多因素模型倾向于两重或者多重“打击”学说[35]，同时出现不成熟加上炎症“打击”，比如胎盘绒毛膜羊膜炎以及新生儿全身炎症，使早产儿发生ROP的风险更大[36]。有学者推测，新生儿败血症、氧暴露和小胎龄这三个“打击”因素的关系错综复杂，它们可能相互影响，甚至增强各因素对ROP的单独作用[37]。最近的证据佐证了这一观点，新生儿出生后早期体重增加不良可预测ROP的发生[38]，而新生儿生长不良又与胎盘炎症有关[39]。因此在探索ROP的病因中，明确究竟是后期新生儿生长发育不良还是前期宫内炎症等因素起主要作用，对于预防疾病的发生显得十分重要。