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糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变（DR）患者视力下降的最常见原因[1]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物或糖皮质激素、局部激光光凝、玻璃体切割手术（PPV）是其主要治疗手段[2]，其中抗VEGF药物治疗已广泛应用于临床，成为DME的首选治疗方法[3]。但有文献报道，超过30%的DME患者虽经规范玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，黄斑水肿仍持续存在或复发[4]。2015年，Morizane等[5]首次采用PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射平衡盐溶液（BSS）治疗弥漫性DME并获得良好效果。其后，该团队进一步改良视网膜下注射技术并应用于难治性DME的治疗，治疗后黄斑水肿快速消退，视力明显改善[6]。此外，有研究报道，对于抗VEGF药物反应不佳的难治性DME，PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射雷珠单抗可显著降低黄斑中心凹厚度（CMT）[7]。然而，视网膜下注射糖皮质激素治疗难治性DME的治疗效果鲜见报道。为此，本研究采用25G PPV联合内界膜剥除及视网膜下注射地塞米松治疗了一组难治性DME患眼，对比观察手术前后最佳矫正视力（BCVA）、黄斑平均光敏感度（MS）及CMT变化。现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性病例研究。本研究经天津市眼科医院伦理委员会批准（批准号：KY-2024054）；遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有患者均获知情并签署书面知情同意书。
2024年1～3月于天津市眼科医院检查确诊并行PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射地塞米松治疗的难治性DME患者9例10只眼纳入本研究。纳入标准：（1）荧光素眼底血管造影和光相干断层扫描（OCT）检查诊断为DME；（2）已接受5次及以上抗VEGF药物负荷期规律治疗且均已行全视网膜激光光凝治疗；（3）CMT＞275 μm。排除标准：（1）视网膜色素上皮（RPE）明显萎缩；（2）存在增生型DR；（3）合并糖尿病视神经萎缩或新生血管性青光眼；（4）既往有玻璃体视网膜手术史；（5）严重全身疾病不能耐受PPV治疗者。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、微视野、OCT检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计时换算为logMAR视力。采用黄斑完整性评估仪行微视野检查，记录MS。采用美国Optovue公司RTVue XR 100-2 OCT仪测量CMT。所有检查均在相同室内条件下，由同一名医生独立操作完成。
患眼均行经睫状体平坦部三切口25G PPV。手术由同一名经验丰富的玻璃体视网膜外科医生完成。合并白内障者，手术中联合白内障超声乳化吸除和人工晶状体（IOL）植入。完成核心玻璃体切除后，0.05%吲哚青绿染色，剥除黄斑区上下血管弓范围内内界膜。避开黄斑中心凹，41G视网膜下超微针于内界膜剥离区处视网膜下间隙注射0.02 g/L地塞米松磷酸钠50～100 μl，致黄斑中心凹视网膜脱离，切除周边玻璃体，手术完毕周边视网膜补充激光光凝，半气液交换，无菌空气封闭巩膜切口。手术后患者无特殊体位要求。
手术后1、3个月随访。随访时采用手术前相同设备和方法行相关检查。观察患眼手术后前后BCVA、MS、CMT变化以及并发症发生情况。
采用SPSS 23.0软件行统计学分析。计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示。手术前后BCVA、MS、CMT比较采用配对t检验。检验水准α=0.05，双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
9例10只眼中，男性4例5只眼，女性5例5只眼；右眼、左眼分别为3、7只眼。年龄43～79（65.3±10.8）岁。白内障6只眼；IOL 3只眼；晶状体无明显混浊1只眼。患眼logMAR BCVA为0.84±0.25；MS为（16.48±5.03）dB；CMT为286～561（437.5±90.4）μm。
手术后1、3个月，患眼logMAR BCVA分别为0.72±0.31、0.63±0.22；MS分别为（16.6±6.31）、（18.0±5.33）dB；CMT分别为（306.9± 87.4）、（288.7±87.3）μm。
与手术前比较，logMAR BCVA：手术后1个月时差异无统计学意义（t=2.025，P=0.074），手术后3个月时差异有统计学意义（t=5.161，P=0.001）；MS：手术后1、3个月时差异均无统计学意义（t=-0.078、－1.022，P=0.940、0.334）；CMT：手术后1、3个月时，差异均有统计学意义（t=2.892、3.175，P=0.018、0.011），且手术后1、3个月之间比较，差异有统计学意义（t=2.427，P=0.038）（图2）。
图2
难治性糖尿病黄斑水肿患眼手术前后黄斑中心凹厚度比较 *P＜0.05
手术后随访期间，所有患眼眼压正常；手术前晶状体未见明显混浊的1只眼，手术后3个月时晶状体混浊程度未发生明显进展。所有患眼手术中及手术后均未发生黄斑裂孔、玻璃体积血、视网膜脱离等并发症。
图1
难治性糖尿病黄斑水肿患眼手术前后光相干断层扫描像 1A示手术前，黄斑区视网膜局部神经上皮层增厚、囊样隆起，内部结构紊乱，出现多个大小不一的弱反射囊样液性腔隙；视网膜内可见颗粒状强反射信号；中心凹处椭圆体带、视网膜色素上皮层反射增强。1B、1C分别示手术后1、3个月，黄斑中心凹形态恢复，视网膜局部增厚及低反射囊腔显著减少；中心凹处椭圆体带、视网膜色素上皮层仍可见反射增强
3 讨论
DME主要病理改变为血视网膜屏障破坏、血管通透性增加和血管闭塞，这些变化导致组织缺血缺氧、视网膜内或视网膜下液体异常聚集。玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为DME的首选治疗方法，但并非所有患者都对抗VEGF药物反应良好。难治性DME不仅给患者带来沉重的经济负担，还严重影响了他们的心理健康和生活质量。
高血糖诱导的慢性、低度炎症在DME发生发展中起着越来越重要的作用，这一点已得到广泛共识[8]。糖皮质激素通过多种机制减少炎症介质的合成和以VEGF为代表的多种生长因子的表达，全面发挥其抗炎作用，对治疗DME疗效确切。然而，其副作用如眼压升高、促进白内障形成和进展等，限制了其广泛应用[9]。本研究采用PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射地塞米松的策略对抗VEGF药物治疗反应不佳的难治性DME进行了治疗。结果显示，该方法能够安全有效地减轻黄斑水肿，为难治性DME患者提供了一种新的治疗选择。
Toshima等[6]对一组难治性DME患眼行PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射BSS治疗，患眼手术前CMT为（644.2±150.5）μm，手术后1周即降低至（262.8±109.1）μm且可长期维持，手术后6个月时，CMT平均降低439 μm。El-Baha等[7]观察了一组难治性DME患眼经PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射0.05 ml雷珠单抗后CMT变化，患眼手术前CMT为（498.58±152.16）μm，手术后1、3个月CMT平均分别降低了125.08、142.68 μm 。本组患眼手术后1、3个月CMT分别降低了130.6、148.8 μm，结果与El-Baha等[7]研究相近，不及Toshima等[6]研究，推测可能与不同研究手术前CMT存在差异有关。
手术后视力改善方面，Toshima等[6]研究中难治性DME患眼行PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射BSS后，logMAR BCVA由手术前0.60±0.48，提高至末次随访时的0.31±0.42。而本组患眼手术前logMAR BCVA为0.84±0.25，手术后3个月仅轻度提高至0.63±0.22，其原因推测可能与本组患眼手术前BCVA较差有关。这提示，患眼光感受器细胞在慢性黄斑水肿过程中受到永久性损害，虽然该治疗策略可有效减轻黄斑水肿，但患者视力预后改善有限[10]。此外，本组患眼黄斑功能微视野检查结果与视力变化大致一致。这说明临床工作中需进一步细化手术前患眼条件，尽可能选择手术后视功能可明显改善的最佳适宜患者。
目前地塞米松用于黄斑水肿的主要治疗剂型是地塞米松玻璃体内缓释剂，该剂型可有效减少注射次数及与注射相关的潜在并发症，但其也与注射后眼压升高和白内障进展相关[11]。视网膜下注射地塞米松治疗难治性DME鲜见报道。本研究纳入的DME患者均完成规律5次初始负荷期治疗后更换为另一种抗VEGF药物继续治疗2～9次和（或）地塞米松玻璃体内缓释剂2～3次后，但DME仍持续存在不缓解，患者无法继续耐受高频次的玻璃体腔药物注射治疗。出于药物安全性考虑，本研究参考既往玻璃体腔灌注液中地塞米松给药浓度，即0.02 g/L[12]，采用视网膜下注射这种新型给药途径，以更为直接、靶向地治疗黄斑水肿。手术中和手术后均未出现并发症，表明该方法具有较高的安全性。然而，其手术适应证和地塞米松药物浓度的选择仍需进一步探讨，以优化治疗方案并确保最佳疗效和安全性。
Morizane等[5]和Toshima等[6]认为，视网膜下间隙注射BSS可降低视网膜下液（SRF）的渗透压和粘滞度，促进积液通过RPE从视网膜下间隙向脉络膜转运。SRF吸收后，视网膜与RPE重新接触，可恢复脉络膜对视网膜的营养和氧气供应。BSS注入视网膜下，通过冲洗RPE上方的炎性因子和细胞改善RPE微环境，从而改善RPE功能，促进RPE将液体从视网膜泵入脉络膜。此外，视网膜下间隙注射BSS可能会对外界膜造成暂时性损伤，有助于视网膜内水肿的吸收。本研究将BSS更换为地塞米松，仍可发挥上述物理稀释和继而引起的功能改善作用，同时糖皮质激素可能通过其抗炎机制进一步促进了黄斑水肿的消退。
本研究的不足是样本量较小、随访时间较短以及缺乏PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射BSS作为随机对照组。后续将通过增加样本量、设计随机对照实验进一步研究明确视网膜下注射地塞米松对难治性DME患者的长期疗效。
糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变（DR）患者视力下降的最常见原因[1]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物或糖皮质激素、局部激光光凝、玻璃体切割手术（PPV）是其主要治疗手段[2]，其中抗VEGF药物治疗已广泛应用于临床，成为DME的首选治疗方法[3]。但有文献报道，超过30%的DME患者虽经规范玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，黄斑水肿仍持续存在或复发[4]。2015年，Morizane等[5]首次采用PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射平衡盐溶液（BSS）治疗弥漫性DME并获得良好效果。其后，该团队进一步改良视网膜下注射技术并应用于难治性DME的治疗，治疗后黄斑水肿快速消退，视力明显改善[6]。此外，有研究报道，对于抗VEGF药物反应不佳的难治性DME，PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射雷珠单抗可显著降低黄斑中心凹厚度（CMT）[7]。然而，视网膜下注射糖皮质激素治疗难治性DME的治疗效果鲜见报道。为此，本研究采用25G PPV联合内界膜剥除及视网膜下注射地塞米松治疗了一组难治性DME患眼，对比观察手术前后最佳矫正视力（BCVA）、黄斑平均光敏感度（MS）及CMT变化。现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性病例研究。本研究经天津市眼科医院伦理委员会批准（批准号：KY-2024054）；遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有患者均获知情并签署书面知情同意书。
2024年1～3月于天津市眼科医院检查确诊并行PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射地塞米松治疗的难治性DME患者9例10只眼纳入本研究。纳入标准：（1）荧光素眼底血管造影和光相干断层扫描（OCT）检查诊断为DME；（2）已接受5次及以上抗VEGF药物负荷期规律治疗且均已行全视网膜激光光凝治疗；（3）CMT＞275 μm。排除标准：（1）视网膜色素上皮（RPE）明显萎缩；（2）存在增生型DR；（3）合并糖尿病视神经萎缩或新生血管性青光眼；（4）既往有玻璃体视网膜手术史；（5）严重全身疾病不能耐受PPV治疗者。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、微视野、OCT检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计时换算为logMAR视力。采用黄斑完整性评估仪行微视野检查，记录MS。采用美国Optovue公司RTVue XR 100-2 OCT仪测量CMT。所有检查均在相同室内条件下，由同一名医生独立操作完成。
患眼均行经睫状体平坦部三切口25G PPV。手术由同一名经验丰富的玻璃体视网膜外科医生完成。合并白内障者，手术中联合白内障超声乳化吸除和人工晶状体（IOL）植入。完成核心玻璃体切除后，0.05%吲哚青绿染色，剥除黄斑区上下血管弓范围内内界膜。避开黄斑中心凹，41G视网膜下超微针于内界膜剥离区处视网膜下间隙注射0.02 g/L地塞米松磷酸钠50～100 μl，致黄斑中心凹视网膜脱离，切除周边玻璃体，手术完毕周边视网膜补充激光光凝，半气液交换，无菌空气封闭巩膜切口。手术后患者无特殊体位要求。
手术后1、3个月随访。随访时采用手术前相同设备和方法行相关检查。观察患眼手术后前后BCVA、MS、CMT变化以及并发症发生情况。
采用SPSS 23.0软件行统计学分析。计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示。手术前后BCVA、MS、CMT比较采用配对t检验。检验水准α=0.05，双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
9例10只眼中，男性4例5只眼，女性5例5只眼；右眼、左眼分别为3、7只眼。年龄43～79（65.3±10.8）岁。白内障6只眼；IOL 3只眼；晶状体无明显混浊1只眼。患眼logMAR BCVA为0.84±0.25；MS为（16.48±5.03）dB；CMT为286～561（437.5±90.4）μm。
手术后1、3个月，患眼logMAR BCVA分别为0.72±0.31、0.63±0.22；MS分别为（16.6±6.31）、（18.0±5.33）dB；CMT分别为（306.9± 87.4）、（288.7±87.3）μm。
与手术前比较，logMAR BCVA：手术后1个月时差异无统计学意义（t=2.025，P=0.074），手术后3个月时差异有统计学意义（t=5.161，P=0.001）；MS：手术后1、3个月时差异均无统计学意义（t=-0.078、－1.022，P=0.940、0.334）；CMT：手术后1、3个月时，差异均有统计学意义（t=2.892、3.175，P=0.018、0.011），且手术后1、3个月之间比较，差异有统计学意义（t=2.427，P=0.038）（图2）。
图2
难治性糖尿病黄斑水肿患眼手术前后黄斑中心凹厚度比较 *P＜0.05
手术后随访期间，所有患眼眼压正常；手术前晶状体未见明显混浊的1只眼，手术后3个月时晶状体混浊程度未发生明显进展。所有患眼手术中及手术后均未发生黄斑裂孔、玻璃体积血、视网膜脱离等并发症。
图1
难治性糖尿病黄斑水肿患眼手术前后光相干断层扫描像 1A示手术前，黄斑区视网膜局部神经上皮层增厚、囊样隆起，内部结构紊乱，出现多个大小不一的弱反射囊样液性腔隙；视网膜内可见颗粒状强反射信号；中心凹处椭圆体带、视网膜色素上皮层反射增强。1B、1C分别示手术后1、3个月，黄斑中心凹形态恢复，视网膜局部增厚及低反射囊腔显著减少；中心凹处椭圆体带、视网膜色素上皮层仍可见反射增强
3 讨论
DME主要病理改变为血视网膜屏障破坏、血管通透性增加和血管闭塞，这些变化导致组织缺血缺氧、视网膜内或视网膜下液体异常聚集。玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为DME的首选治疗方法，但并非所有患者都对抗VEGF药物反应良好。难治性DME不仅给患者带来沉重的经济负担，还严重影响了他们的心理健康和生活质量。
高血糖诱导的慢性、低度炎症在DME发生发展中起着越来越重要的作用，这一点已得到广泛共识[8]。糖皮质激素通过多种机制减少炎症介质的合成和以VEGF为代表的多种生长因子的表达，全面发挥其抗炎作用，对治疗DME疗效确切。然而，其副作用如眼压升高、促进白内障形成和进展等，限制了其广泛应用[9]。本研究采用PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射地塞米松的策略对抗VEGF药物治疗反应不佳的难治性DME进行了治疗。结果显示，该方法能够安全有效地减轻黄斑水肿，为难治性DME患者提供了一种新的治疗选择。
Toshima等[6]对一组难治性DME患眼行PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射BSS治疗，患眼手术前CMT为（644.2±150.5）μm，手术后1周即降低至（262.8±109.1）μm且可长期维持，手术后6个月时，CMT平均降低439 μm。El-Baha等[7]观察了一组难治性DME患眼经PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射0.05 ml雷珠单抗后CMT变化，患眼手术前CMT为（498.58±152.16）μm，手术后1、3个月CMT平均分别降低了125.08、142.68 μm 。本组患眼手术后1、3个月CMT分别降低了130.6、148.8 μm，结果与El-Baha等[7]研究相近，不及Toshima等[6]研究，推测可能与不同研究手术前CMT存在差异有关。
手术后视力改善方面，Toshima等[6]研究中难治性DME患眼行PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射BSS后，logMAR BCVA由手术前0.60±0.48，提高至末次随访时的0.31±0.42。而本组患眼手术前logMAR BCVA为0.84±0.25，手术后3个月仅轻度提高至0.63±0.22，其原因推测可能与本组患眼手术前BCVA较差有关。这提示，患眼光感受器细胞在慢性黄斑水肿过程中受到永久性损害，虽然该治疗策略可有效减轻黄斑水肿，但患者视力预后改善有限[10]。此外，本组患眼黄斑功能微视野检查结果与视力变化大致一致。这说明临床工作中需进一步细化手术前患眼条件，尽可能选择手术后视功能可明显改善的最佳适宜患者。
目前地塞米松用于黄斑水肿的主要治疗剂型是地塞米松玻璃体内缓释剂，该剂型可有效减少注射次数及与注射相关的潜在并发症，但其也与注射后眼压升高和白内障进展相关[11]。视网膜下注射地塞米松治疗难治性DME鲜见报道。本研究纳入的DME患者均完成规律5次初始负荷期治疗后更换为另一种抗VEGF药物继续治疗2～9次和（或）地塞米松玻璃体内缓释剂2～3次后，但DME仍持续存在不缓解，患者无法继续耐受高频次的玻璃体腔药物注射治疗。出于药物安全性考虑，本研究参考既往玻璃体腔灌注液中地塞米松给药浓度，即0.02 g/L[12]，采用视网膜下注射这种新型给药途径，以更为直接、靶向地治疗黄斑水肿。手术中和手术后均未出现并发症，表明该方法具有较高的安全性。然而，其手术适应证和地塞米松药物浓度的选择仍需进一步探讨，以优化治疗方案并确保最佳疗效和安全性。
Morizane等[5]和Toshima等[6]认为，视网膜下间隙注射BSS可降低视网膜下液（SRF）的渗透压和粘滞度，促进积液通过RPE从视网膜下间隙向脉络膜转运。SRF吸收后，视网膜与RPE重新接触，可恢复脉络膜对视网膜的营养和氧气供应。BSS注入视网膜下，通过冲洗RPE上方的炎性因子和细胞改善RPE微环境，从而改善RPE功能，促进RPE将液体从视网膜泵入脉络膜。此外，视网膜下间隙注射BSS可能会对外界膜造成暂时性损伤，有助于视网膜内水肿的吸收。本研究将BSS更换为地塞米松，仍可发挥上述物理稀释和继而引起的功能改善作用，同时糖皮质激素可能通过其抗炎机制进一步促进了黄斑水肿的消退。
本研究的不足是样本量较小、随访时间较短以及缺乏PPV联合内界膜剥除、视网膜下注射BSS作为随机对照组。后续将通过增加样本量、设计随机对照实验进一步研究明确视网膜下注射地塞米松对难治性DME患者的长期疗效。
