引用本文： 张香闺, 宋艳萍, 黄珍, 叶娅, 闫明. Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变1例. 中华眼底病杂志, 2024, 40(8): 633-635. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231026-00432 复制
患者女，56岁。因突发左眼视力下降，伴眼前黑影遮挡感2 d于2014年12月30日到中部战区总医院眼科就诊。左眼慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变病史3年，胆囊炎行胆囊切除手术20年，右肾结石行经皮肾结石取出手术2年，甲状腺乳头状癌行全甲状腺切除手术1年。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力分别为1.0、数指/眼前20 cm。右眼、左眼眼压分别为14、15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。左眼相对性传入性瞳孔障碍（+）。右眼眼前节检查未见明显异常。眼底检查，右眼后极部视网膜散在玻璃膜疣，左眼黄斑中心凹大片状视网膜下出血（图1A，1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，右眼视网膜神经上皮层下液性弱反射暗区，视网膜色素上皮（RPE）条带稍隆起。左眼黄斑中心凹RPE条带呈多个色素上皮脱离（PED）样高隆起，其下血性弱反射暗区，神经上皮层下液性弱反射暗区（图1C，1D）。荧光素眼底血管造影检查，右眼黄斑颞上方近血管弓处焦点状荧光素渗漏。左眼黄斑中心凹大片出血遮蔽荧光，其间夹杂小片状透见荧光（图2A，2B）。吲哚青绿血管造影检查，右眼黄斑区颞上方可见焦点样强荧光，左眼出血遮蔽荧光，其间焦点样强荧光（图2C，2D）。诊断：（1）左眼息肉样脉络膜血管病变（PCV）；（2）左眼黄斑下出血；（3）右眼中心性浆液性脉络膜视网膜病变。给予患者左眼玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、雷珠单抗，口服卵磷脂络合碘片治疗。治疗1月后复查，患者左眼视力0.08。
图1
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变初诊双眼眼部检查像
1A、1B分别示右眼、左眼广角彩色眼底像，右眼视网膜后极部散在玻璃膜疣；左眼黄斑中心凹大片状视网膜下出血。1C、1D分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，右眼视网膜神经上皮层下液性弱反射暗区，视网膜色素上皮条带稍隆起；左眼黄斑中心凹视网膜色素上皮条带呈多个色素上皮脱离样高隆起，其下血性弱反射暗区，神经上皮层下液性弱反射暗区
2014年12月30日至2023年3月24日，患者左眼共行抗VEGF治疗64次（期间药物由雷珠单抗更替为康柏西普或阿柏西普）。2015年2月11日患者因左眼玻璃体积血行玻璃体切割手术。2016年12月23日，患者于我院复查，左眼视力0.02。眼底检查，左眼黄斑区黄色机化瘢痕形成，颞下方视网膜广泛色素沉着样改变（图3A）。OCT检查，黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）降低，视网膜内液（IRF）及视网膜下液（SRF）减少，血性PED内积血吸收，PED高度降低，黄斑部机化瘢痕形成（图3B）。2017年2月6日患者因左眼并发性白内障，行左眼白内障超声乳化及人工晶状体植入手术。2017年10月26日患者因左眼眼内炎，给予玻璃体腔注射头孢他啶2 mg、万古霉素1 mg治疗。2022年12月23日复查，OCT检查，左眼SRF明显增多，IRF广泛存在，CMT增高为1 242 μm，PED高度降低，黄斑部机化瘢痕形成（图4A）。OCT血管成像（OCTA）检查，左眼黄斑中心凹新生血管边界清楚，呈“水母状”外观，分支密集，终末端血管吻合成拱廊（图4B）。给予患者左眼玻璃体腔注射Brolucizumab 6 mg/0.0.5 ml。2023年1月25日复查，OCT检查，左眼CMT347 μm，SRF完全吸收，IRF明显改善，黄斑区结构恢复明显，黄斑前膜及黄斑区机化瘢痕形成（图5）。2023年2月27日复查，OCT检查，左眼视网膜积液复发，视网膜层间形成多个弱反射液性囊腔，强反射点增多，CMT增加为576 μm。（图6）。再次给予患者左眼玻璃体腔注射Brolucizumab，剂量同前。2023年3月24日复查，OCT检查，左眼视网膜积液明显吸收，视网膜层间强反射点减少，CMT降低为310 μm（图7A）。OCTA检查，黄斑中心凹新生血管粗大分散，新生血管中央区缠绕呈扭结样外观，周围区分散呈“枯树枝样”改变（图7B）。
图2
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变初诊双眼荧光造影像
2A、2B分别示右眼、左眼荧光素眼底血管造影像，右眼黄斑颞上方近血管弓处焦点状荧光素渗漏；左眼黄斑中心凹大片出血遮蔽荧光，其间夹杂小片状透见荧光。2C、2D分别示右眼、左眼吲哚青绿血管造影像，右眼黄斑区颞上方可见焦点样强荧光；左眼出血遮蔽荧光，其间可见焦点样强荧光
图3
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2016年12月23日复查左眼眼部检查像
3A示广角彩色眼底像，黄斑区形成黄色机化瘢痕，颞下方视网膜广泛色素沉着。3B示光相干断层扫描像，黄斑中心凹视网膜厚度降低，视网膜内液及视网膜下液减少，血性色素上皮脱离内积血吸收，形成纤维血管性色素上皮脱离，色素上皮脱离高度降低，黄斑部形成机化瘢痕
图4
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2022年12月23日复查左眼眼部检查像
4A示光相干断层扫描像，左眼视网膜下液明显增多，视网膜内液广泛存在，黄斑中心凹视网膜厚度增高为1 242 μm，视网膜色素上皮脱离高度降低，黄斑部机化瘢痕形成。4B示光相干断层扫描血管成像，黄斑中心凹新生血管边界清楚，呈“水母状”外观，分支密集，终末端血管吻合成拱廊
图5
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2023年1月25日复查左眼光相干断层扫描像
左眼视网膜下液完全吸收，视网膜内液明显改善，黄斑中心凹结构恢复明显，可见黄斑前膜形成及黄斑区机化瘢痕，黄斑中心凹视网膜厚度降低为347 μm
图6
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2023年2月27日复查左眼光相干断层扫描像
左眼视网膜积液复发，视网膜层间形成多个弱反射液性囊腔，强反射点增多，黄斑中心凹视网膜厚度增加为576 μm
图7
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2023年3月24日复查左眼眼部检查像
7A示光相干断层扫描像，视网膜积液明显吸收，视网膜层间强反射点减少，黄斑中心凹视网膜厚度降低为310 μm。7B示光相干断层扫描血管成像，黄斑中心凹新生血管粗大分散，新生血管中央区呈扭结样外观，周围区分散呈“枯树枝样”改变
讨论 PCV是新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的一种特殊亚型，属于1型黄斑新生血管（MNV），亚洲人群中，nAMD中的50%以上为PCV[1-2]。PCV的主要病理特征为RPE与Bruch膜之间的息肉样病灶和分支血管网，常导致复发的视网膜下出血及积液。PCV的一线治疗方式为抗VEGF药物治疗[3]，可改善PCV患者视功能及解剖学形态，但临床中存在部分患者反复抗VEGF药物治疗应答不佳。本例患者左眼为PCV合并黄斑区视网膜下出血，在为期8年的治疗中共注射抗VEGF药物64次。2014年至2016年患者对抗VEGF药物治疗应答良好，视网膜积液减少，视网膜下出血吸收。2016年至2022年随访观察中，无论抗VEGF药物从雷珠单抗更换为康柏西普或阿柏西普，并每月注射，患者均表现为难以吸收的视网膜积液及纤维血管性PED。考虑其原因可能与反复注射疾病的耐药性、新生血管的隐匿性、药物的渗透性、新生血管的成熟形态等相关。因此，寻找更优的PCV治疗方案仍是目前研究的重点。
Brolucizumab是一种人源化单克隆单链抗体片段，为目前已知的相对分子质量最小（26 ×103）的抗VEGF药物，具有组织穿透性强、药物摩尔浓度高、注射间隔时间长等优势[4]。相比于阿柏西普，Brolucizumab的疗效呈非劣效性，可延长治疗间隔，并且对视网膜积液的改善更为显著[5-7]。Matsumoto等[8]研究发现，78.9%未接受治疗的PCV患者，在接受3次Brolucizumab治疗后息肉样病变完全消退。关于初治型nAMD患者Brolucizumab治疗前后OCTA上MNV的面积变化，研究结果存在争议。Rübsam 等[9]研究发现，nAMD患者经Brolucizumab治疗后MNV的面积降低。Toto等[10]研究发现，nAMD患者经Brolucizumab治疗后MNV面积无明显改善。目前对难治性nAMD患者治疗后MNV面积变化暂未见报道。本例患者经Brolucizumab治疗后3个月，OCTA检查MNV形态逐渐粗大分散，考虑这与新生血管的结构逐渐成熟相关。对于难治性nAMD患者使用Brolucizumab治疗的结果也有相应报道[11-13]。研究报道，对既往多次注射抗VEGF药物治疗（3～107次）的难治性nAMD患者进行至少1次的Brolucizumab治疗，治疗后患者视力无显著改善，但CMT和视网膜积液显著改善[12]。本例患者经Brolucizumab治疗前后视力均为0.02，但Brolucizumab治疗后SRF及IRF明显吸收，治疗后1个月，CMT从1 242 μm下降至347 μm，这与既往研究结果相似。而视力无改善的原因考虑与长期病灶存在导致光感受器细胞被破坏有关。
Brolucizumab作为新型的小分子抗VEGF药物，在国外研究中发现其对初治型和难治性nAMD表现出良好的疗效。本例患者中，Brolucizumab对持续不消退IRF有良好的解剖学效果，能明显地消除视网膜积液，并稳定患者的视力。这是我国首次报道Brolucizumab对难治性PCV的观察，在Brolucizumab治疗的随访期间患者尚未出现结膜出血、眼内炎、葡萄膜炎等安全性事件，在未来尚需更多的多中心大样本的前瞻性研究来探讨Brolucizumab对我国难治性PCV患者的安全性及有效性。
患者女，56岁。因突发左眼视力下降，伴眼前黑影遮挡感2 d于2014年12月30日到中部战区总医院眼科就诊。左眼慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变病史3年，胆囊炎行胆囊切除手术20年，右肾结石行经皮肾结石取出手术2年，甲状腺乳头状癌行全甲状腺切除手术1年。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力分别为1.0、数指/眼前20 cm。右眼、左眼眼压分别为14、15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。左眼相对性传入性瞳孔障碍（+）。右眼眼前节检查未见明显异常。眼底检查，右眼后极部视网膜散在玻璃膜疣，左眼黄斑中心凹大片状视网膜下出血（图1A，1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，右眼视网膜神经上皮层下液性弱反射暗区，视网膜色素上皮（RPE）条带稍隆起。左眼黄斑中心凹RPE条带呈多个色素上皮脱离（PED）样高隆起，其下血性弱反射暗区，神经上皮层下液性弱反射暗区（图1C，1D）。荧光素眼底血管造影检查，右眼黄斑颞上方近血管弓处焦点状荧光素渗漏。左眼黄斑中心凹大片出血遮蔽荧光，其间夹杂小片状透见荧光（图2A，2B）。吲哚青绿血管造影检查，右眼黄斑区颞上方可见焦点样强荧光，左眼出血遮蔽荧光，其间焦点样强荧光（图2C，2D）。诊断：（1）左眼息肉样脉络膜血管病变（PCV）；（2）左眼黄斑下出血；（3）右眼中心性浆液性脉络膜视网膜病变。给予患者左眼玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、雷珠单抗，口服卵磷脂络合碘片治疗。治疗1月后复查，患者左眼视力0.08。
图1
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变初诊双眼眼部检查像
1A、1B分别示右眼、左眼广角彩色眼底像，右眼视网膜后极部散在玻璃膜疣；左眼黄斑中心凹大片状视网膜下出血。1C、1D分别示右眼、左眼光相干断层扫描像，右眼视网膜神经上皮层下液性弱反射暗区，视网膜色素上皮条带稍隆起；左眼黄斑中心凹视网膜色素上皮条带呈多个色素上皮脱离样高隆起，其下血性弱反射暗区，神经上皮层下液性弱反射暗区
2014年12月30日至2023年3月24日，患者左眼共行抗VEGF治疗64次（期间药物由雷珠单抗更替为康柏西普或阿柏西普）。2015年2月11日患者因左眼玻璃体积血行玻璃体切割手术。2016年12月23日，患者于我院复查，左眼视力0.02。眼底检查，左眼黄斑区黄色机化瘢痕形成，颞下方视网膜广泛色素沉着样改变（图3A）。OCT检查，黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）降低，视网膜内液（IRF）及视网膜下液（SRF）减少，血性PED内积血吸收，PED高度降低，黄斑部机化瘢痕形成（图3B）。2017年2月6日患者因左眼并发性白内障，行左眼白内障超声乳化及人工晶状体植入手术。2017年10月26日患者因左眼眼内炎，给予玻璃体腔注射头孢他啶2 mg、万古霉素1 mg治疗。2022年12月23日复查，OCT检查，左眼SRF明显增多，IRF广泛存在，CMT增高为1 242 μm，PED高度降低，黄斑部机化瘢痕形成（图4A）。OCT血管成像（OCTA）检查，左眼黄斑中心凹新生血管边界清楚，呈“水母状”外观，分支密集，终末端血管吻合成拱廊（图4B）。给予患者左眼玻璃体腔注射Brolucizumab 6 mg/0.0.5 ml。2023年1月25日复查，OCT检查，左眼CMT347 μm，SRF完全吸收，IRF明显改善，黄斑区结构恢复明显，黄斑前膜及黄斑区机化瘢痕形成（图5）。2023年2月27日复查，OCT检查，左眼视网膜积液复发，视网膜层间形成多个弱反射液性囊腔，强反射点增多，CMT增加为576 μm。（图6）。再次给予患者左眼玻璃体腔注射Brolucizumab，剂量同前。2023年3月24日复查，OCT检查，左眼视网膜积液明显吸收，视网膜层间强反射点减少，CMT降低为310 μm（图7A）。OCTA检查，黄斑中心凹新生血管粗大分散，新生血管中央区缠绕呈扭结样外观，周围区分散呈“枯树枝样”改变（图7B）。
图2
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变初诊双眼荧光造影像
2A、2B分别示右眼、左眼荧光素眼底血管造影像，右眼黄斑颞上方近血管弓处焦点状荧光素渗漏；左眼黄斑中心凹大片出血遮蔽荧光，其间夹杂小片状透见荧光。2C、2D分别示右眼、左眼吲哚青绿血管造影像，右眼黄斑区颞上方可见焦点样强荧光；左眼出血遮蔽荧光，其间可见焦点样强荧光
图3
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2016年12月23日复查左眼眼部检查像
3A示广角彩色眼底像，黄斑区形成黄色机化瘢痕，颞下方视网膜广泛色素沉着。3B示光相干断层扫描像，黄斑中心凹视网膜厚度降低，视网膜内液及视网膜下液减少，血性色素上皮脱离内积血吸收，形成纤维血管性色素上皮脱离，色素上皮脱离高度降低，黄斑部形成机化瘢痕
图4
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2022年12月23日复查左眼眼部检查像
4A示光相干断层扫描像，左眼视网膜下液明显增多，视网膜内液广泛存在，黄斑中心凹视网膜厚度增高为1 242 μm，视网膜色素上皮脱离高度降低，黄斑部机化瘢痕形成。4B示光相干断层扫描血管成像，黄斑中心凹新生血管边界清楚，呈“水母状”外观，分支密集，终末端血管吻合成拱廊
图5
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2023年1月25日复查左眼光相干断层扫描像
左眼视网膜下液完全吸收，视网膜内液明显改善，黄斑中心凹结构恢复明显，可见黄斑前膜形成及黄斑区机化瘢痕，黄斑中心凹视网膜厚度降低为347 μm
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Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2023年2月27日复查左眼光相干断层扫描像
左眼视网膜积液复发，视网膜层间形成多个弱反射液性囊腔，强反射点增多，黄斑中心凹视网膜厚度增加为576 μm
图7
Brolucizumab治疗难治性息肉样脉络膜血管病变2023年3月24日复查左眼眼部检查像
7A示光相干断层扫描像，视网膜积液明显吸收，视网膜层间强反射点减少，黄斑中心凹视网膜厚度降低为310 μm。7B示光相干断层扫描血管成像，黄斑中心凹新生血管粗大分散，新生血管中央区呈扭结样外观，周围区分散呈“枯树枝样”改变
讨论 PCV是新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的一种特殊亚型，属于1型黄斑新生血管（MNV），亚洲人群中，nAMD中的50%以上为PCV[1-2]。PCV的主要病理特征为RPE与Bruch膜之间的息肉样病灶和分支血管网，常导致复发的视网膜下出血及积液。PCV的一线治疗方式为抗VEGF药物治疗[3]，可改善PCV患者视功能及解剖学形态，但临床中存在部分患者反复抗VEGF药物治疗应答不佳。本例患者左眼为PCV合并黄斑区视网膜下出血，在为期8年的治疗中共注射抗VEGF药物64次。2014年至2016年患者对抗VEGF药物治疗应答良好，视网膜积液减少，视网膜下出血吸收。2016年至2022年随访观察中，无论抗VEGF药物从雷珠单抗更换为康柏西普或阿柏西普，并每月注射，患者均表现为难以吸收的视网膜积液及纤维血管性PED。考虑其原因可能与反复注射疾病的耐药性、新生血管的隐匿性、药物的渗透性、新生血管的成熟形态等相关。因此，寻找更优的PCV治疗方案仍是目前研究的重点。
Brolucizumab是一种人源化单克隆单链抗体片段，为目前已知的相对分子质量最小（26 ×103）的抗VEGF药物，具有组织穿透性强、药物摩尔浓度高、注射间隔时间长等优势[4]。相比于阿柏西普，Brolucizumab的疗效呈非劣效性，可延长治疗间隔，并且对视网膜积液的改善更为显著[5-7]。Matsumoto等[8]研究发现，78.9%未接受治疗的PCV患者，在接受3次Brolucizumab治疗后息肉样病变完全消退。关于初治型nAMD患者Brolucizumab治疗前后OCTA上MNV的面积变化，研究结果存在争议。Rübsam 等[9]研究发现，nAMD患者经Brolucizumab治疗后MNV的面积降低。Toto等[10]研究发现，nAMD患者经Brolucizumab治疗后MNV面积无明显改善。目前对难治性nAMD患者治疗后MNV面积变化暂未见报道。本例患者经Brolucizumab治疗后3个月，OCTA检查MNV形态逐渐粗大分散，考虑这与新生血管的结构逐渐成熟相关。对于难治性nAMD患者使用Brolucizumab治疗的结果也有相应报道[11-13]。研究报道，对既往多次注射抗VEGF药物治疗（3～107次）的难治性nAMD患者进行至少1次的Brolucizumab治疗，治疗后患者视力无显著改善，但CMT和视网膜积液显著改善[12]。本例患者经Brolucizumab治疗前后视力均为0.02，但Brolucizumab治疗后SRF及IRF明显吸收，治疗后1个月，CMT从1 242 μm下降至347 μm，这与既往研究结果相似。而视力无改善的原因考虑与长期病灶存在导致光感受器细胞被破坏有关。
Brolucizumab作为新型的小分子抗VEGF药物，在国外研究中发现其对初治型和难治性nAMD表现出良好的疗效。本例患者中，Brolucizumab对持续不消退IRF有良好的解剖学效果，能明显地消除视网膜积液，并稳定患者的视力。这是我国首次报道Brolucizumab对难治性PCV的观察，在Brolucizumab治疗的随访期间患者尚未出现结膜出血、眼内炎、葡萄膜炎等安全性事件，在未来尚需更多的多中心大样本的前瞻性研究来探讨Brolucizumab对我国难治性PCV患者的安全性及有效性。
