引用本文： 杨凯转, 闫淑, 邵玲, 李琰, 刘钰, 杜敏, 陈梦平. 新型冠状病毒感染相关视网膜疾病的多模式影像特征分析. 中华眼底病杂志, 2023, 39(3): 194-198. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221230-00676 复制
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严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）传播途径主要为呼吸道，人感染后常见体征有发热、咳嗽、气促和呼吸困难等，严重者可致全身多器官衰竭甚至死亡[1-2]。眼部症状不是COVID-19常见体征，以相关结膜炎报道较多[3-5]。随着对COVID-19相关眼部疾病的进一步认识，相关视网膜血管阻塞性疾病、急性黄斑神经视网膜病变（AMN）、Purtscher样视网膜病变（PLR）逐渐被认识[6-8]。目前关于这类疾病的报道多为个案报道，我们回顾分析一组COVID-19相关视网膜疾病患者的多模式影像特征进行分析，探讨COVID-19相关AMN、PLR的特征性表现，为其临床诊断提供参考。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例研究。本研究经郑州市第二人民医院伦理委员会审批（批准号：KY2023003）。
2022年12月于郑州市第二人民医院眼科就诊的COVID-19相关视网膜疾病患者16例30只眼纳入本研究。纳入标准：（1）符合COVID-19临床诊断标准[9]：发病前14 d接触过确诊病例或聚集性发病；具有发热和（或）呼吸道症状等；SARS-CoV-2核酸或抗原检测阳性。（2）主诉视力下降或视物模糊。（3）眼底检查均能清晰成像。（4）无眼部外伤史、手术史。（5）既往身体健康，全身体检无异常。AMN诊断标准[10]：（1）急性中心或旁中心暗点病史，伴或不伴中心视力下降；（2）IR检查可见弱反射病灶；（3）OCT检查可见外核层中强反射伴椭圆体带和嵌合体带不连续。PLR诊断标准[11]：（1）视盘周围（以下简称为盘周）棉绒斑；（2）黄斑区周围Purtscher斑；（3）视网膜表面线状、片状出血，周边视网膜大致正常。排除标准：（1）既往有高血压、糖尿病、心脑血管疾病史；（2）既往有全身外伤史以及感染性、免疫性疾病史；（3）COVID-19诊断不明确。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、医学验光、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相（FP）、红外眼底照相（IR）、光相干断层扫描（OCT）检查；行荧光素眼底血管造影（FFA）检查2例（4只眼）。
患者中，男性5例，女性11例；年龄（27.06±9.69）（13～43）岁。双眼、单眼分别为14、2例。确诊COVID-19至出现眼部症状的时间为（2.59±9.69）（1～4）d。均主述视力下降或视物模糊。患眼中，近视18只眼，屈光度（－1.79±－1.47）（－0.75～－5.75）D。患眼BCVA 0.1～1.0，其中BCVA＜0.3、0.3～0.6、≥0.6者分别为7、4、19只眼。眼前节检查均未见明显异常。AMN 20只眼，其中合并棉绒斑6只眼；Purtscher样视网膜病变（PLR）10只眼。
观察并分析患眼FP、IR、FFA、OCT影像特征。
2 结果
AMN 20只眼中，黄斑中心或旁中心区不规则“地图状”微褐色病灶（图1A）14只眼；FP检查未见明显异常6只眼。IR检查，患眼均可见黄斑中心或旁中心区不规则“地图状”弱反射（图1B）。OCT检查，患眼均可见外核层中强反射伴椭圆体带和嵌合体带不连续（图1C），其中伴外丛状层中强反射3只眼。行FFA检查的2只眼，未见明显异常荧光。伴棉绒斑的6只眼，后极部和（或）盘周视网膜可见棉绒斑（图2）。
图1
急性黄斑神经视网膜病变患者右眼眼部检查像 1A示彩色眼底像，黄斑中心约1/4视盘直径大小不规则“地图状”微褐色病灶（白箭）；1B示红外眼底像，黄斑中心不规则“地图状”弱反射；1C示光相干断层扫描像，病灶部位外核层呈强反射信号，椭圆体带和嵌合体带不连续（白箭）
图2
急性黄斑神经视网膜病变伴棉绒斑患者左眼眼部检查像 2A示彩色眼底像，黄斑中心约1/6个视盘直径大小的不规则“地图状”微褐色病灶（白箭），视盘周围可见棉绒斑（黄箭）；2B示红外眼底像，黄斑中心见不规则“地图状”弱反射，视盘周围棉绒斑呈弱荧光；2C示光相干断层扫描像，外核层呈强反射信号，椭圆体带和嵌合体带不连续（白箭）
PLR 10只眼，后极部和（或）盘周可见棉绒斑、视网膜出血，周边视网膜大致正常（图3A），其中可见Purtscher斑5只眼、黄斑水肿4只眼。行FFA检查的2只眼，视网膜静脉管壁荧光素渗漏，后极部及盘周视网膜前小动脉闭塞呈斑片状弱荧光，下方出血遮蔽荧光（图3B）。OCT检查，可见神经上皮层间强反射信号，神经上皮层间水肿（图3C）6只眼，其中伴神经上皮层局部脱离5只眼。合并AMN表现5只眼（图4）。
图3
Purtscher样视网膜病变患者右眼眼部检查像 3A示彩色眼底像，可见黄斑区及视盘周围视网膜棉绒斑，视盘下方片状出血，周边视网膜未见明显异常；3B示荧光素眼底血管造影像，视网膜静脉管壁荧光素渗漏，后极部及视盘周围视网膜前小动脉闭塞呈斑片状弱荧光，下方出血遮蔽荧光；3C示光相干断层扫描像，神经上皮层水肿、脱离，内核层、内丛状层条带样强反射信号（蓝箭），棉绒斑（黄箭）
图4
Purtscher样视网膜病变合并急性黄斑神经视网膜病变患者左眼眼部检查像 4A示彩色眼底像，黄斑中心见约1/3个视盘直径大小的微褐色病灶（白箭）、棉绒斑（黄箭）、Purtscher斑（蓝箭）；4B示红外眼底像，黄斑区多处斑片状弱反射；4C示光相干断层扫描像，外核层呈强反射信号，层间见暗区，椭圆体带和嵌合体带不连续（白箭），内核层、内丛状层条带样强反射信号（蓝箭）
3 讨论
SARS-CoV-2可通过眼表传播，结膜炎可能是COVID-19相关唯一眼部症状 [4, 12]。但随着疫情的延续，临床中与COVID-19相关视网膜疾病患者逐渐增多，并已引起眼科医师的关注。本组16例患者均在明确COVID-19诊断后1～4 d出现视力下降或视物模糊；眼底多模式影像检查，30只眼中，确诊AMN 20只眼，其中伴棉绒斑6只眼；PLR 10只眼。
AMN为一种临床少见视网膜疾病，主要表现为单眼或双眼视力无痛性下降，可伴中心或旁中心暗点；眼底改变不明显，临床工作中容易漏诊或误诊[13]。AMN发病机制不明，常见诱因包括非特异性流感样疾病或发热、口服避孕药、使用肾上腺素或麻黄碱等血管收缩剂[14]。本病女性易感，多数患者有病毒感染病史[15]。本组16例患者中，女性11例，与文献报道一致。其原因可能主要与年轻女性是自身免疫性疾病易感人群有关[16]。OCT检查显示病变主要累及外层视网膜，表现为局部椭圆体带和嵌合体带缺损或合并外核层强反射，其中累及外丛状层3只眼，外丛状层间强反射条带；IR表现为黄斑中心或旁中心凹不规则“地图状”弱反射，与OCT病变位置一致。FP表现为黄斑中心或旁中心区微褐色不规则“地图状”病灶14只眼；未见异常6只眼，但OCT、IR图像均清晰显示病灶，其原因是OCT图像显示的椭圆体带、嵌合体带缺失以及外丛状层、外核层强反射等AMN损伤，早于FP甚至IR[17]。本组AMN患眼中合并棉绒斑6只眼，主要分布于后极部视网膜，提示盘周毛细血管网或其供血小动脉可能闭塞。文献报道，部分有症状的COVID-19患者在确诊数天后可出现AMN和棉绒斑[18-19]。本组11例患者在确诊COVID-19后1～4 d出现视力下降或视物模糊，与上述文献报道一致。
PLR指非外伤性全身性疾病导致视网膜出现Purtscher视网膜病变的特殊表现，常见诱因包括感染性因素如急性胰腺炎、感染性淋巴结炎和艾滋病等，自体免疫性疾病如青少年型肌皮炎、系统性红斑狼疮血栓性和硬皮病等，血液病及血管病如血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症等[11]。PLR眼底表现为视网膜出血和棉绒斑、黄斑区周围Purtscher斑、黄斑水肿、浆液性视网膜脱离、视盘水肿等。FFA可见视网膜前小动脉闭塞呈弱荧光，视网膜血管荧光素渗漏。Purtscher斑位于内层视网膜之间，表现为黄斑区多灶的视网膜小动脉和小静脉之间的视网膜变白区，通常在视网膜小动脉周围有约50 μm的透明区。PLR通常出现在后极部及盘周视网膜，一般不累及视网膜周边部，其原因可能是盘周毛细血管网供养动脉较少，血管吻合较少[11]。本组患眼中确诊PLR 10只眼，眼底表现与PLR相符，与既往文献报道一致[20]。患眼视网膜均出现数量不等的棉绒斑，是由于视网膜小动脉闭塞所致的局灶性缺血；黄斑区同时出现AMN表现5只眼，其原因可能是视网膜深层毛细血管阻塞，导致深层视网膜缺血[21]。其中2只眼行FFA检查，表现为后极部视网膜静脉管壁荧光着染，类似视网膜血管炎表现。COVID-19后诱导全身血管炎症引起视网膜血管栓塞，视网膜缺血缺氧产生棉绒斑、出血。由此我们推断，PLR可能是COVID-19引起的凝血功能障碍、微栓塞形成或血管内皮损伤等综合因素所导致[22]。
SARS-CoV-2侵袭人体后可伴随多种眼部疾病，如结膜炎、葡萄膜炎和视网膜血管炎等[22]，其发病机制不明。普遍认为SARS-CoV-2通过刺突蛋白结合人体内的血管紧张素转换酶相关羧基肽酶，使其表达下调，诱导血液呈高凝状态，导致血管内屏障受损[23-24]。SARS-CoV-2与视网膜补体系统产生免疫反应，补体被异常激活引起血管内白细胞、血小板和纤维蛋白聚集，导致毛细血管小动脉栓塞，或者生成的免疫复合物沉积于视网膜血管中，最终导致视网膜血管内皮细胞受损，进而造成视网膜缺血[25-26]。本研究中16例患者没有既往慢性病史，也没有心脑血管疾病的危险因素，所以有理由认为AMN和PLR均与COVID-19相关。
本研究结果表明，AMN、PLR与COVID-19相关，但并非意味因果关系。由于样本量相对较小，而且存在潜在混杂因素，有必要进行更大样本的深入研究，以评估这种可能性。
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）传播途径主要为呼吸道，人感染后常见体征有发热、咳嗽、气促和呼吸困难等，严重者可致全身多器官衰竭甚至死亡[1-2]。眼部症状不是COVID-19常见体征，以相关结膜炎报道较多[3-5]。随着对COVID-19相关眼部疾病的进一步认识，相关视网膜血管阻塞性疾病、急性黄斑神经视网膜病变（AMN）、Purtscher样视网膜病变（PLR）逐渐被认识[6-8]。目前关于这类疾病的报道多为个案报道，我们回顾分析一组COVID-19相关视网膜疾病患者的多模式影像特征进行分析，探讨COVID-19相关AMN、PLR的特征性表现，为其临床诊断提供参考。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例研究。本研究经郑州市第二人民医院伦理委员会审批（批准号：KY2023003）。
2022年12月于郑州市第二人民医院眼科就诊的COVID-19相关视网膜疾病患者16例30只眼纳入本研究。纳入标准：（1）符合COVID-19临床诊断标准[9]：发病前14 d接触过确诊病例或聚集性发病；具有发热和（或）呼吸道症状等；SARS-CoV-2核酸或抗原检测阳性。（2）主诉视力下降或视物模糊。（3）眼底检查均能清晰成像。（4）无眼部外伤史、手术史。（5）既往身体健康，全身体检无异常。AMN诊断标准[10]：（1）急性中心或旁中心暗点病史，伴或不伴中心视力下降；（2）IR检查可见弱反射病灶；（3）OCT检查可见外核层中强反射伴椭圆体带和嵌合体带不连续。PLR诊断标准[11]：（1）视盘周围（以下简称为盘周）棉绒斑；（2）黄斑区周围Purtscher斑；（3）视网膜表面线状、片状出血，周边视网膜大致正常。排除标准：（1）既往有高血压、糖尿病、心脑血管疾病史；（2）既往有全身外伤史以及感染性、免疫性疾病史；（3）COVID-19诊断不明确。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、医学验光、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相（FP）、红外眼底照相（IR）、光相干断层扫描（OCT）检查；行荧光素眼底血管造影（FFA）检查2例（4只眼）。
患者中，男性5例，女性11例；年龄（27.06±9.69）（13～43）岁。双眼、单眼分别为14、2例。确诊COVID-19至出现眼部症状的时间为（2.59±9.69）（1～4）d。均主述视力下降或视物模糊。患眼中，近视18只眼，屈光度（－1.79±－1.47）（－0.75～－5.75）D。患眼BCVA 0.1～1.0，其中BCVA＜0.3、0.3～0.6、≥0.6者分别为7、4、19只眼。眼前节检查均未见明显异常。AMN 20只眼，其中合并棉绒斑6只眼；Purtscher样视网膜病变（PLR）10只眼。
观察并分析患眼FP、IR、FFA、OCT影像特征。
2 结果
AMN 20只眼中，黄斑中心或旁中心区不规则“地图状”微褐色病灶（图1A）14只眼；FP检查未见明显异常6只眼。IR检查，患眼均可见黄斑中心或旁中心区不规则“地图状”弱反射（图1B）。OCT检查，患眼均可见外核层中强反射伴椭圆体带和嵌合体带不连续（图1C），其中伴外丛状层中强反射3只眼。行FFA检查的2只眼，未见明显异常荧光。伴棉绒斑的6只眼，后极部和（或）盘周视网膜可见棉绒斑（图2）。
图1
急性黄斑神经视网膜病变患者右眼眼部检查像 1A示彩色眼底像，黄斑中心约1/4视盘直径大小不规则“地图状”微褐色病灶（白箭）；1B示红外眼底像，黄斑中心不规则“地图状”弱反射；1C示光相干断层扫描像，病灶部位外核层呈强反射信号，椭圆体带和嵌合体带不连续（白箭）
图2
急性黄斑神经视网膜病变伴棉绒斑患者左眼眼部检查像 2A示彩色眼底像，黄斑中心约1/6个视盘直径大小的不规则“地图状”微褐色病灶（白箭），视盘周围可见棉绒斑（黄箭）；2B示红外眼底像，黄斑中心见不规则“地图状”弱反射，视盘周围棉绒斑呈弱荧光；2C示光相干断层扫描像，外核层呈强反射信号，椭圆体带和嵌合体带不连续（白箭）
PLR 10只眼，后极部和（或）盘周可见棉绒斑、视网膜出血，周边视网膜大致正常（图3A），其中可见Purtscher斑5只眼、黄斑水肿4只眼。行FFA检查的2只眼，视网膜静脉管壁荧光素渗漏，后极部及盘周视网膜前小动脉闭塞呈斑片状弱荧光，下方出血遮蔽荧光（图3B）。OCT检查，可见神经上皮层间强反射信号，神经上皮层间水肿（图3C）6只眼，其中伴神经上皮层局部脱离5只眼。合并AMN表现5只眼（图4）。
图3
Purtscher样视网膜病变患者右眼眼部检查像 3A示彩色眼底像，可见黄斑区及视盘周围视网膜棉绒斑，视盘下方片状出血，周边视网膜未见明显异常；3B示荧光素眼底血管造影像，视网膜静脉管壁荧光素渗漏，后极部及视盘周围视网膜前小动脉闭塞呈斑片状弱荧光，下方出血遮蔽荧光；3C示光相干断层扫描像，神经上皮层水肿、脱离，内核层、内丛状层条带样强反射信号（蓝箭），棉绒斑（黄箭）
图4
Purtscher样视网膜病变合并急性黄斑神经视网膜病变患者左眼眼部检查像 4A示彩色眼底像，黄斑中心见约1/3个视盘直径大小的微褐色病灶（白箭）、棉绒斑（黄箭）、Purtscher斑（蓝箭）；4B示红外眼底像，黄斑区多处斑片状弱反射；4C示光相干断层扫描像，外核层呈强反射信号，层间见暗区，椭圆体带和嵌合体带不连续（白箭），内核层、内丛状层条带样强反射信号（蓝箭）
3 讨论
SARS-CoV-2可通过眼表传播，结膜炎可能是COVID-19相关唯一眼部症状 [4, 12]。但随着疫情的延续，临床中与COVID-19相关视网膜疾病患者逐渐增多，并已引起眼科医师的关注。本组16例患者均在明确COVID-19诊断后1～4 d出现视力下降或视物模糊；眼底多模式影像检查，30只眼中，确诊AMN 20只眼，其中伴棉绒斑6只眼；PLR 10只眼。
AMN为一种临床少见视网膜疾病，主要表现为单眼或双眼视力无痛性下降，可伴中心或旁中心暗点；眼底改变不明显，临床工作中容易漏诊或误诊[13]。AMN发病机制不明，常见诱因包括非特异性流感样疾病或发热、口服避孕药、使用肾上腺素或麻黄碱等血管收缩剂[14]。本病女性易感，多数患者有病毒感染病史[15]。本组16例患者中，女性11例，与文献报道一致。其原因可能主要与年轻女性是自身免疫性疾病易感人群有关[16]。OCT检查显示病变主要累及外层视网膜，表现为局部椭圆体带和嵌合体带缺损或合并外核层强反射，其中累及外丛状层3只眼，外丛状层间强反射条带；IR表现为黄斑中心或旁中心凹不规则“地图状”弱反射，与OCT病变位置一致。FP表现为黄斑中心或旁中心区微褐色不规则“地图状”病灶14只眼；未见异常6只眼，但OCT、IR图像均清晰显示病灶，其原因是OCT图像显示的椭圆体带、嵌合体带缺失以及外丛状层、外核层强反射等AMN损伤，早于FP甚至IR[17]。本组AMN患眼中合并棉绒斑6只眼，主要分布于后极部视网膜，提示盘周毛细血管网或其供血小动脉可能闭塞。文献报道，部分有症状的COVID-19患者在确诊数天后可出现AMN和棉绒斑[18-19]。本组11例患者在确诊COVID-19后1～4 d出现视力下降或视物模糊，与上述文献报道一致。
PLR指非外伤性全身性疾病导致视网膜出现Purtscher视网膜病变的特殊表现，常见诱因包括感染性因素如急性胰腺炎、感染性淋巴结炎和艾滋病等，自体免疫性疾病如青少年型肌皮炎、系统性红斑狼疮血栓性和硬皮病等，血液病及血管病如血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症等[11]。PLR眼底表现为视网膜出血和棉绒斑、黄斑区周围Purtscher斑、黄斑水肿、浆液性视网膜脱离、视盘水肿等。FFA可见视网膜前小动脉闭塞呈弱荧光，视网膜血管荧光素渗漏。Purtscher斑位于内层视网膜之间，表现为黄斑区多灶的视网膜小动脉和小静脉之间的视网膜变白区，通常在视网膜小动脉周围有约50 μm的透明区。PLR通常出现在后极部及盘周视网膜，一般不累及视网膜周边部，其原因可能是盘周毛细血管网供养动脉较少，血管吻合较少[11]。本组患眼中确诊PLR 10只眼，眼底表现与PLR相符，与既往文献报道一致[20]。患眼视网膜均出现数量不等的棉绒斑，是由于视网膜小动脉闭塞所致的局灶性缺血；黄斑区同时出现AMN表现5只眼，其原因可能是视网膜深层毛细血管阻塞，导致深层视网膜缺血[21]。其中2只眼行FFA检查，表现为后极部视网膜静脉管壁荧光着染，类似视网膜血管炎表现。COVID-19后诱导全身血管炎症引起视网膜血管栓塞，视网膜缺血缺氧产生棉绒斑、出血。由此我们推断，PLR可能是COVID-19引起的凝血功能障碍、微栓塞形成或血管内皮损伤等综合因素所导致[22]。
SARS-CoV-2侵袭人体后可伴随多种眼部疾病，如结膜炎、葡萄膜炎和视网膜血管炎等[22]，其发病机制不明。普遍认为SARS-CoV-2通过刺突蛋白结合人体内的血管紧张素转换酶相关羧基肽酶，使其表达下调，诱导血液呈高凝状态，导致血管内屏障受损[23-24]。SARS-CoV-2与视网膜补体系统产生免疫反应，补体被异常激活引起血管内白细胞、血小板和纤维蛋白聚集，导致毛细血管小动脉栓塞，或者生成的免疫复合物沉积于视网膜血管中，最终导致视网膜血管内皮细胞受损，进而造成视网膜缺血[25-26]。本研究中16例患者没有既往慢性病史，也没有心脑血管疾病的危险因素，所以有理由认为AMN和PLR均与COVID-19相关。
本研究结果表明，AMN、PLR与COVID-19相关，但并非意味因果关系。由于样本量相对较小，而且存在潜在混杂因素，有必要进行更大样本的深入研究，以评估这种可能性。
