引用本文： 张磊, 刘沛洋, 王海燕, 王茹. 首诊于眼科的Cohen综合征1例. 中华眼底病杂志, 2024, 40(3): 222-224. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220722-00415 复制
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患儿男，6岁。因双眼畏光2年于2021年3月12日到陕西省眼科医院就诊。患儿为第一胎第一产，足月孕39周+5顺产。1岁时外院儿科诊断为“先天发育迟缓”，运动较同龄人差（约2岁时能说完整的词语，3岁时可行走）。否认夜盲及色盲，否认癫痫病史。父母非近亲结婚，无家族遗传病史。体格检查：体重24 kg，身高120 cm，头围48 cm；神志清晰，反应迟钝；面容特殊（头围小，头发浓密、发际线低，睑裂下斜，人中短，上嘴唇凸出）（图1A）；通贯掌纹，手指脚趾较为纤细（图1B，1C）；骨骼发育、心脏彩色超声及心电图检查无异常。实验室检查：血常规测得白细胞5.86×109个/L，中性粒细胞1.46×109 个/L，中性粒细胞百分比24.8%。患儿父母表型无异常。眼科检查：双眼裸眼视力均为0.2；眼压正常。眼底检查，双眼视盘边界清楚，颜色略淡，视网膜平伏，黄斑中心凹反光不清。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑囊样反射，除中心凹外，椭圆体带和外层视网膜萎缩（图2）。激光扫描检眼镜检查，双眼黄斑中心凹旁色素沉着伴“牛眼样”黄斑病变（图3A，3B）。眼底自身荧光成像显示双眼黄斑环形强自身荧光，周围环绕弱自身荧光，外围强自身荧光累及后极部和视盘鼻侧（图3C，3D）。全视野视网膜电图（ERG）检查，双眼ERG各波振幅下降（图4）。门诊初步诊断：双眼黄斑囊样水肿（CME）。
图1
Cohen综合征患儿体格检查像
1A示面容外观像，头围小，头发浓密、发际线低，睑裂下斜，人中短，上嘴唇凸出；1B示手掌外观像，手指纤细，通贯掌纹；1C示脚掌外观像，脚趾纤细
图2
Cohen综合征患儿双眼光相干断层扫描像
2A、2B分别示右眼、左眼 双眼黄斑囊样反射，除中心凹外，椭圆体带缺失和外层视网膜萎缩
图3
Cohen综合征患儿双眼激光扫描检眼镜及眼底自身荧光像
3A、3B分别示右眼、左眼激光扫描检眼镜像，双眼黄斑中心凹旁色素沉着伴“牛眼样”黄斑病变；3C、3D分别示右眼、左眼眼底自身荧光像，双眼黄斑环形强自身荧光，周围环绕弱自身荧光，外围强自身荧光累及后极部
图4
Cohen综合征患儿右眼全视野视网膜电图（ERG）检查像
4A～4D分别示暗适应0.01 ERG、暗适应3.0 ERG、明适应3.0 ERG、明适应30 Hz闪烁光，ERG各波振幅下降
为进一步明确诊断，在遵循《赫尔辛基宣言》原则下并取得患儿家长知情同意后，采集患儿及其父母静脉血，进行高通量全外显子组测序。结果显示，患儿携带VPS13B基因复合杂合变异c.6940+1G>T和c.10156dup（p.Thr3386AsnfsTer3），分别来源于父亲、母亲（图5）。这两处变异在人类基因变异数据库（
图5
Cohen综合征患儿及其父母变异位点测序验证
患儿携带
讨论 VPS13B基因编码一种跨膜蛋白，参与囊泡介导的细胞内蛋白质运输和分类，并在眼睛、血液系统和中枢神经系统的发育和功能中发挥作用。Cohen综合征是由VPS13B（COH1）基因突变导致的累及全身多器官系统的常染色体隐性遗传疾病，以躯体特征、智力发育迟缓、中性粒细胞减少和眼部异常为主要特征，又被称为“脑-肥胖-眼-骨骼”综合征[1]。
CME在Cohen综合征患者中发病率较高[2]。本例患儿同样存在双眼CME。有研究认为，Cohen综合征中的黄斑囊腔样表现可能是由于视网膜结构的异常，而不是血视网膜屏障的破坏和视网膜内液体的积聚，如Cohen综合征患者可伴有高度近视和后巩膜葡萄肿，与视网膜劈裂有关，也可能导致相关视网膜病变的CME[3]。Cohen综合征相关视网膜病变表现为典型的视网膜色素变性，包括夜盲、周边视力丧失和进行性视网膜变性[1]。Chandler等[4]在22例Cohen综合征患者中发现，11例患者存在严重的晚期视网膜病变，包括血管狭窄、骨细胞样色素沉着和视盘苍白。本例患儿视盘颜色略淡，但未发现典型的色素改变，可能由于患儿年龄小，尚未出现这些改变。“牛眼样”黄斑病变也是Cohen综合征最常见的视网膜病变。Nasser等[1]报道5例Cohen综合征患者均存在“牛眼样”黄斑改变。本例患儿OCT检查显示，其黄斑中心保留部分正常的外层结构，而周围椭圆体带缺失，双眼基本对称；双眼眼底自身荧光成像呈“牛眼样”自身荧光改变。
Cohen综合征患者也常伴有高度近视[5]，视力会逐渐恶化，在40岁时有明显的视力障碍，最终视力可能仅限于数指和光感。ERG在早期可检测出波形，但随着年龄增长会显示出衰减或消失的反应[2]。本例患儿双眼ERG各波振幅下降，提示视网膜功能下降。因其发育迟缓和配合困难，无法辨认视力表，没有完成矫正视力检查；但我们嘱其随访观察，注意近视防控，以避免发生高度近视及其并发症。Cohen综合征的全身表现包括面部特征：小头畸形、浓眉、低发际、长而粗的睫毛、下垂或波浪形的眼睑裂、凸出的中上切牙、耳垂厚而折叠不良等；躯体特征有躯干肥胖、肌张力减退和关节过度伸展；血液学白细胞减少，尤其是中性粒细胞减少。本例患儿除眼部症状外，同时存在如发育迟缓、特殊面容和血液学异常表现，符合Cohen综合征的全身表现。
本例患儿携带VPS13B基因复合杂合变异c.6940+1G>T和c.10156dup（p.Thr3386AsnfsTer3），分别遗传于父亲、母亲。变异c.6940+1G>T曾在年龄分别为2、3岁的2例无血缘关系的中国男性患儿中被检出，但这2例患儿均无眼部表型[6]。生物信息学预测该变异可能影响VPS13B基因mRNA的剪接。变异2c.10156dup（p.Thr3386AsnfsTer3）曾在1例2.5岁的意大利男性患儿中被检出，其眼部存在外斜视伴有眼底异常和先天性黄斑萎缩[7]。该变异为移码变异，影响阅读框架，产生一个提前终止密码子，导致蛋白质截短。VPS13B是高尔基复合体的一种结构膜蛋白，与Rab6（一种参与视网膜运输的蛋白质）相互作用，VPS13B基因的功能缺失可导致高尔基体完整性紊乱，可能与黄斑囊腔改变有关，但具体机制尚不清楚。有研究认为，该异常可致神经细胞生成减少，最突出的与神经相关表型包括进行性视网膜营养不良、非进行性智力残疾和出生后发育的小头畸形[8-9]。本例患儿携带的基因变异所致Cohen综合征表型在中国人群中为首次报道。
Cohen综合征引起的CME，其经典治疗包括局部和口服碳酸酐酶Ⅳ抑制剂（CAI），推测可通过改变视网膜色素上皮和Müller细胞内离子转运系统的极性排出液体[10]。但Gabrielle等[2]采用CAI治疗10例Cohen综合征引起的CME患者，发现其并不能改善患者水肿程度，且随着光感受器营养不良的进展，CME可能在成年期自发消失。本例患儿接受乙酰唑胺口服治疗，随访期间CME没有明显变化，还在进一步观察中。
当儿童出现发育迟缓和视网膜营养不良及其他全身表现时，需考虑 Cohen综合征。识别其临床特征并进行确认性基因检测非常重要，这可以帮助医生做出准确的诊断，制定个性化的治疗方案，根据可能出现的全身问题需重点终身随访，预防并发症，并帮助患儿提高生活质量。
患儿男，6岁。因双眼畏光2年于2021年3月12日到陕西省眼科医院就诊。患儿为第一胎第一产，足月孕39周+5顺产。1岁时外院儿科诊断为“先天发育迟缓”，运动较同龄人差（约2岁时能说完整的词语，3岁时可行走）。否认夜盲及色盲，否认癫痫病史。父母非近亲结婚，无家族遗传病史。体格检查：体重24 kg，身高120 cm，头围48 cm；神志清晰，反应迟钝；面容特殊（头围小，头发浓密、发际线低，睑裂下斜，人中短，上嘴唇凸出）（图1A）；通贯掌纹，手指脚趾较为纤细（图1B，1C）；骨骼发育、心脏彩色超声及心电图检查无异常。实验室检查：血常规测得白细胞5.86×109个/L，中性粒细胞1.46×109 个/L，中性粒细胞百分比24.8%。患儿父母表型无异常。眼科检查：双眼裸眼视力均为0.2；眼压正常。眼底检查，双眼视盘边界清楚，颜色略淡，视网膜平伏，黄斑中心凹反光不清。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑囊样反射，除中心凹外，椭圆体带和外层视网膜萎缩（图2）。激光扫描检眼镜检查，双眼黄斑中心凹旁色素沉着伴“牛眼样”黄斑病变（图3A，3B）。眼底自身荧光成像显示双眼黄斑环形强自身荧光，周围环绕弱自身荧光，外围强自身荧光累及后极部和视盘鼻侧（图3C，3D）。全视野视网膜电图（ERG）检查，双眼ERG各波振幅下降（图4）。门诊初步诊断：双眼黄斑囊样水肿（CME）。
图1
Cohen综合征患儿体格检查像
1A示面容外观像，头围小，头发浓密、发际线低，睑裂下斜，人中短，上嘴唇凸出；1B示手掌外观像，手指纤细，通贯掌纹；1C示脚掌外观像，脚趾纤细
图2
Cohen综合征患儿双眼光相干断层扫描像
2A、2B分别示右眼、左眼 双眼黄斑囊样反射，除中心凹外，椭圆体带缺失和外层视网膜萎缩
图3
Cohen综合征患儿双眼激光扫描检眼镜及眼底自身荧光像
3A、3B分别示右眼、左眼激光扫描检眼镜像，双眼黄斑中心凹旁色素沉着伴“牛眼样”黄斑病变；3C、3D分别示右眼、左眼眼底自身荧光像，双眼黄斑环形强自身荧光，周围环绕弱自身荧光，外围强自身荧光累及后极部
图4
Cohen综合征患儿右眼全视野视网膜电图（ERG）检查像
4A～4D分别示暗适应0.01 ERG、暗适应3.0 ERG、明适应3.0 ERG、明适应30 Hz闪烁光，ERG各波振幅下降
为进一步明确诊断，在遵循《赫尔辛基宣言》原则下并取得患儿家长知情同意后，采集患儿及其父母静脉血，进行高通量全外显子组测序。结果显示，患儿携带VPS13B基因复合杂合变异c.6940+1G>T和c.10156dup（p.Thr3386AsnfsTer3），分别来源于父亲、母亲（图5）。这两处变异在人类基因变异数据库（
图5
Cohen综合征患儿及其父母变异位点测序验证
患儿携带
讨论 VPS13B基因编码一种跨膜蛋白，参与囊泡介导的细胞内蛋白质运输和分类，并在眼睛、血液系统和中枢神经系统的发育和功能中发挥作用。Cohen综合征是由VPS13B（COH1）基因突变导致的累及全身多器官系统的常染色体隐性遗传疾病，以躯体特征、智力发育迟缓、中性粒细胞减少和眼部异常为主要特征，又被称为“脑-肥胖-眼-骨骼”综合征[1]。
CME在Cohen综合征患者中发病率较高[2]。本例患儿同样存在双眼CME。有研究认为，Cohen综合征中的黄斑囊腔样表现可能是由于视网膜结构的异常，而不是血视网膜屏障的破坏和视网膜内液体的积聚，如Cohen综合征患者可伴有高度近视和后巩膜葡萄肿，与视网膜劈裂有关，也可能导致相关视网膜病变的CME[3]。Cohen综合征相关视网膜病变表现为典型的视网膜色素变性，包括夜盲、周边视力丧失和进行性视网膜变性[1]。Chandler等[4]在22例Cohen综合征患者中发现，11例患者存在严重的晚期视网膜病变，包括血管狭窄、骨细胞样色素沉着和视盘苍白。本例患儿视盘颜色略淡，但未发现典型的色素改变，可能由于患儿年龄小，尚未出现这些改变。“牛眼样”黄斑病变也是Cohen综合征最常见的视网膜病变。Nasser等[1]报道5例Cohen综合征患者均存在“牛眼样”黄斑改变。本例患儿OCT检查显示，其黄斑中心保留部分正常的外层结构，而周围椭圆体带缺失，双眼基本对称；双眼眼底自身荧光成像呈“牛眼样”自身荧光改变。
Cohen综合征患者也常伴有高度近视[5]，视力会逐渐恶化，在40岁时有明显的视力障碍，最终视力可能仅限于数指和光感。ERG在早期可检测出波形，但随着年龄增长会显示出衰减或消失的反应[2]。本例患儿双眼ERG各波振幅下降，提示视网膜功能下降。因其发育迟缓和配合困难，无法辨认视力表，没有完成矫正视力检查；但我们嘱其随访观察，注意近视防控，以避免发生高度近视及其并发症。Cohen综合征的全身表现包括面部特征：小头畸形、浓眉、低发际、长而粗的睫毛、下垂或波浪形的眼睑裂、凸出的中上切牙、耳垂厚而折叠不良等；躯体特征有躯干肥胖、肌张力减退和关节过度伸展；血液学白细胞减少，尤其是中性粒细胞减少。本例患儿除眼部症状外，同时存在如发育迟缓、特殊面容和血液学异常表现，符合Cohen综合征的全身表现。
本例患儿携带VPS13B基因复合杂合变异c.6940+1G>T和c.10156dup（p.Thr3386AsnfsTer3），分别遗传于父亲、母亲。变异c.6940+1G>T曾在年龄分别为2、3岁的2例无血缘关系的中国男性患儿中被检出，但这2例患儿均无眼部表型[6]。生物信息学预测该变异可能影响VPS13B基因mRNA的剪接。变异2c.10156dup（p.Thr3386AsnfsTer3）曾在1例2.5岁的意大利男性患儿中被检出，其眼部存在外斜视伴有眼底异常和先天性黄斑萎缩[7]。该变异为移码变异，影响阅读框架，产生一个提前终止密码子，导致蛋白质截短。VPS13B是高尔基复合体的一种结构膜蛋白，与Rab6（一种参与视网膜运输的蛋白质）相互作用，VPS13B基因的功能缺失可导致高尔基体完整性紊乱，可能与黄斑囊腔改变有关，但具体机制尚不清楚。有研究认为，该异常可致神经细胞生成减少，最突出的与神经相关表型包括进行性视网膜营养不良、非进行性智力残疾和出生后发育的小头畸形[8-9]。本例患儿携带的基因变异所致Cohen综合征表型在中国人群中为首次报道。
Cohen综合征引起的CME，其经典治疗包括局部和口服碳酸酐酶Ⅳ抑制剂（CAI），推测可通过改变视网膜色素上皮和Müller细胞内离子转运系统的极性排出液体[10]。但Gabrielle等[2]采用CAI治疗10例Cohen综合征引起的CME患者，发现其并不能改善患者水肿程度，且随着光感受器营养不良的进展，CME可能在成年期自发消失。本例患儿接受乙酰唑胺口服治疗，随访期间CME没有明显变化，还在进一步观察中。
当儿童出现发育迟缓和视网膜营养不良及其他全身表现时，需考虑 Cohen综合征。识别其临床特征并进行确认性基因检测非常重要，这可以帮助医生做出准确的诊断，制定个性化的治疗方案，根据可能出现的全身问题需重点终身随访，预防并发症，并帮助患儿提高生活质量。
