引用本文： 张自峰, 武雷, 李曼红, 王亮, 严宏祥, 周毅, 樊静, 苟凯丽, 郭长梅, 王雨生. 早产儿视网膜病变自然退行的荧光素眼底血管造影特征分析. 中华眼底病杂志, 2022, 38(7): 539-545. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220424-00243 复制
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早产儿视网膜病变（ROP）是一种发生于早产儿和低出生体重儿的视网膜血管性疾病，严重者可发生视网膜脱离导致患儿失明。研究表明，ROP中无需治疗自然退行者高达70.4%[1-2]，表现为病变的消退和视网膜无血管区的血管化。ROP自然退行过程常持续6～10周，退行后多残留永存视网膜无血管区、血管异常、色素沉着等眼底改变，长期预后尚不清楚[3-5]。荧光素眼底血管造影（FFA）可直接客观地观察视网膜血管发育过程，发现血管异常，评估视网膜血管化程度[6]，呈现间接检眼镜、广角数码儿童眼底成像系统等常规检查方法下不易发现的ROP特征，为其处置方案和随访计划的合理制定提供客观依据。目前，ROP自然退行的FFA特征及量化分析尚缺乏系统性报道[6]。为此，本研究对自然退行完成后行FFA检查的一组ROP患儿的临床资料进行回顾分析，探讨ROP自然退行后的FFA特征和视网膜血管化情况，从而加深对ROP自然退行规律的全面深入了解，制定高效经济的个体化治疗和随访方案。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并经空军军医大学西京医院伦理委员会审批（批文号：KY20202009-C-1）；所有患儿监护人均获知情同意并签署书面知情同意书。
2019年1月至2021年12月于空军军医大学西京医院眼科行全身麻醉下FFA检查的自然退行ROP患儿41例82只眼纳入本研究。纳入标准：（1）ROP诊断明确并完成自然退行；（2）病变分区、分期及严重程度判断明确；（3）按计划完成随访至病变完全退行后行FFA检查，且基本资料和影像学资料完整。排除标准：（1）ROP诊断不明或分区、分期等界定不清；（2）病变处于活动期；（3）ROP经视网膜激光光凝、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物或手术治疗后退行；（4）患儿未按要求随访至病变完全退行；（5）合并白内障、青光眼或其他眼部病变，导致屈光间质不清或可能影响ROP病情变化。满足以下条件之一认为ROP自然退行完成：（1）ROP病变消退，视网膜完全血管化，即颞侧距锯齿缘小于1个视盘直径（DD），鼻侧血管已达锯齿缘；（2）视网膜血管化达Ⅲ区，ROP退行至稳定状态，可伴血管分支增多、视网膜色素改变等眼底异常[7]。采用国际分类标准[4]并参照《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》[8]对ROP诊断和严重程度进行描述。所有患儿急性期根据ROP严重程度每1～4周随诊1次，行间接检眼镜及广角数码儿童视网膜成像系统眼底检查，直至自然退行完成。其后每1～3个月随诊1次，共随访（14.46±5.85）（5.53～33.23）个月。末次随访时矫正胎龄（PMA）为（97.10±26.19）周。
41例82只眼中，男性25例50只眼，女性16例32只眼；出生孕周（GA）（30.87±2.52）（27～35）周；出生体重（BW）（1 494.80±414.34）（800～2 200）g。病变退行前急性期诊断为Ⅱ区病变22例44只眼，其中2、3期分别为19例38只眼和3例6只眼；Ⅲ区病变19例38只眼，均为2期。Ⅱ、Ⅲ区病变患儿GA和BW分别为（30.05±2.23）、（31.82±2.55）周和（1 370.23±356.67）、（1 645.53±436.06）g；Ⅱ区病变患儿GA和BW均小于Ⅲ区病变，差异有统计学意义（t=－2.378、－2.224，P=0.022、0.032）。Ⅱ、Ⅲ区病变患儿间性别构成比、胎数、生产方式比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1
ROP自然退行患儿性别构成比、胎数、生产方式比较
所有患儿于ROP自然退行后在全身麻醉下行FFA检查[9]。FFA检查时患儿PMA为（70.70±12.25）周。Ⅱ、Ⅲ区病变患儿行FFA检查时PMA分别为（73.01±10.42）、（69.11±13.96）周；两者比较，差异无统计学意义（t=1.024，P=0.312）。重点观察视网膜血管发育情况，周边部是否存在无血管区、有无异常交通血管、血管末端分支和视网膜毛细血管情况、有无荧光素渗漏及新生血管，以及脉络膜循环和黄斑部异常。每例患儿均选取首先拍摄眼以观察脉络膜循环状况。为精确评估ROP自然退行后的视网膜血管化情况，采用视盘中央与血管化边缘的距离（DB）和视盘中央与黄斑中心凹的距离（DF）之间的比值，即DB/DF计算视网膜血管化范围[10]（图1A）；锯齿缘至视网膜血管化边缘的距离以DD表示，记录周边视网膜无血管区宽度[11]（图1B）。DB、DF、DD均通过ImageJ 1.8.0软件进行精确测量。
图1
ROP自然退行后视网膜血管化FFA评估示意图。1A示DB和DF测量示意图；1B示DD测量示意图。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影；DB：视盘中央与血管化边缘的距离；DF：视盘中央与黄斑中心凹的距离；DD：视盘直径
采用SPSS26.0软件行统计学分析。计量资料经检验符合正态分布，以均数±标准差（
）表示，不同ROP分区比较采用独立样本t检验；计数资料以频数（百分比）表示，不同ROP分区比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 ROP自然退行完成后FFA特征
所有患儿ROP均完成自然退行，嵴样病变逐渐变平消退，视网膜血管向周边生长进一步血管化。患眼平均臂-视网膜循环时间（A-RCT）为（8.06±2.81）s。动脉前期脉络膜毛细血管多呈正常小叶状充盈，脉络膜大血管旁无毛细血管显影呈线状充盈（图2A）9例（21.95%，9/41）。存在后极部视网膜动脉纡曲（图2B）32只眼（39.02%，32/82）。在退行开始后完成视网膜血管化区域内（初始嵴与血管化末端间区域），末梢视网膜血管分支增多，由正常锥形2分支变为3分支或4分支（图2C）45只眼（54.88%，45/82）；视网膜末梢血管正常生理性弯曲消失，走行平直（图2C）27只眼（32.93%，27/82）；于初始嵴位置见环状血管（图3A）45只眼（54.88%，45/82）；视网膜血管化终末位置动静脉吻合形成分流（图3B）18只眼（21.95%，18/82）；部分外周血管周围毛细血管床丢失（图3C）46只眼（56.10%，46/82）。造影晚期血管末梢出现点状或线状荧光素渗漏（图3A，图4A）23只眼（28.05%，23/82）。黄斑中心凹无血管区缩小、黄斑区弱荧光等黄斑异常（图4B）28只眼（34.15%，28/82），其中视网膜血管向颞侧牵拉、黄斑移位（图4C）1只眼。退行前嵴呈切迹样（图5A）7只眼（8.54%，7/82），其中退行后切迹处血管化欠佳（图5B）4只眼。
图2
ROP自然退行完成后FFA像。2A示早期下方部分区域脉络膜循环呈线状充盈；2B示后极部视网膜动脉纡曲；2C示末梢视网膜血管分支增多（白箭）、走行平直（黄色线圈内）。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影
图3
ROP自然退行完成后FFA像。3A示环状血管（白箭），血管末梢点状荧光素渗漏；3B示动静脉分流（白箭）；3C示外周血管周围毛细血管床丢失。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影
图4
ROP自然退行完成后FFA像。4A示线状荧光素渗漏，外周血管走行平直；4B示黄斑弱荧光；4C示视网膜血管颞侧牵拉，黄斑移位。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影
图5
ROP患儿眼部检查像。5A示自然退行前广角数码儿童视网膜成像，患儿矫正胎龄40+2周，切迹样嵴（白箭）；5B示自然退行完成后FFA像，患儿矫正胎龄70+6周，切迹处（白箭）血管化欠佳。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影
2.2 视网膜血管化范围及无血管区测量
患眼颞侧、鼻侧DB/DF值分别为4.63±0.29、3.77±0.23。其中，95.0%的患儿DB/DF值颞侧、鼻侧分别＞4.11、3.37。颞侧无血管区宽度为（1.74±1.00）DD。其中无血管区宽度＜1.0 DD者18只眼（21.95%，18/82），视网膜血管化完全；无血管区宽度＞2.0 DD者27只眼（32.93%，27/82）。
2.3 不同ROP分区FFA特征、视网膜血管化范围及无血管区宽度比较
Ⅱ、Ⅲ区病变患眼A-RCT分别为（7.85±2.64）、（7.99±2.72）s；不同分区病变患眼A-RCT比较，差异无统计学意义（t=－0.170，P=0.866）。末梢血管分支增多、荧光素渗漏频数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；线状脉络膜循环、后极部动脉纡曲、末梢血管走行平直、环状血管、动静脉分流、毛细血管床丢失、黄斑区异常等频数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
不同分区ROP自然退行后FFA特征（眼，%）
Ⅱ区病变患眼颞侧DB/DF值明显小于Ⅲ区，差异有统计学意义（P＜0.05）；鼻侧DB/DF值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅱ、Ⅲ区病变患眼颞侧视网膜无血管区宽度比较，差异有统计学意义（P＜0.001）；颞侧无血管区宽度＞2.0 DD的患眼占比，Ⅱ区病变明显高于Ⅲ区病变，差异有统计学意义（χ2=11.873，P=0.001）（表3）。
表3
不同分区ROP自然退行后视网膜血管化范围比较
所有患儿均顺利完成全身麻醉下FFA检查，除结膜、皮肤和尿液一过性黄染外，未出现麻醉意外和全身及眼部不良反应。
3 讨论
ROP自然退行后仅部分患儿视网膜血管生长至锯齿缘附近，较多患儿残留各种眼底异常，并有周边视网膜变性、裂孔甚至视网膜脱离等远期并发症发生风险[12]。这也是自然退行患儿长期频繁随诊的重要原因。前期我们对ROP自然退行规律和眼底表现进行了系统性观察[3]，但一些眼底异常的细节和视网膜血管化特征尚有待探讨。本研究借助FFA进一步分析ROP自然退行完成后的特征性表现和视网膜血管化结局，以期为随访计划的制定提供客观依据。
既往研究显示，部分1型ROP治疗前存在线状脉络膜循环，抗VEGF药物或激光光凝治疗后其发生率有不同程度降低[13]。本研究发现ROP自然退行后部分患儿脉络膜循环仍呈线状充盈。表明脉络膜循环异常在ROP治疗和自然退行前后均可出现，并可能伴随ROP的病程长期存在[14]。视网膜后极部血管纡曲扩张的减轻是ROP退行的早期改变。Mansukhani等[15]报道ROP自然退行完成后31.3%的患眼仍见后极部血管纡曲。本组39.02%的患眼可见，结果与其类似。FFA特征性的后极部视网膜血管纡曲主要表现为视网膜动脉的轻中度纡曲，而静脉未见明显纡曲或扩张。急性期ROP后极部视网膜血管纡曲与VEGF升高直接相关[16]，VEGF的累积可能会导致治疗后ROP的晚期复活[17]，自然退行后视网膜动脉纡曲是否与VEGF低水平积累有关，其临床意义及与附加病变的关系均有待进一步研究。
研究发现，完成自然退行的ROP患眼常存在视网膜血管分支增加、环状血管和动静脉分流等异常表现，也可见轻度荧光素渗漏[18-19]。本研究结果显示，视网膜血管分支、形态、走行和毛细血管床等异常通常出现在退行开始后完成视网膜血管化的区域。推测眼底异常血管可能起源于急性期ROP，并在退行开始后沿初始嵴的位置继续向外周发展，即这些血管异常是由ROP本身引起。本组23只眼（28.05%，23/82）存在轻度荧光素渗漏，与Mansukhani等[15]报道的自然退行眼中荧光素渗漏情况相近。血管渗漏可能与视网膜血管持续发育或血管内皮细胞功能障碍相关[18]。虽然ROP退行后仍存在荧光素渗漏，但病变多处于稳定状态，不需要治疗干预。此外，2021年更新的ROP国际分类法中首次提出“切迹”这一术语[4]。本组存在切迹的患儿，ROP自然退行后原切迹处视网膜血管化欠佳，无血管区位置更靠后，提示切迹处病变更重，退行效果更差。
一般认为视网膜血管发育颞侧至锯齿缘小于1.0 DD，鼻侧达锯齿缘为视网膜完全血管化[7]。Blair等[11]提出儿童周边视网膜无血管区大于2.0 DD视为异常。本组仅18只眼（21.95%，18/82）颞侧视网膜无血管区小于1.0 DD，表明多数ROP自然退行后并不能实现完全血管化。视网膜血管化欠佳的问题在于视网膜循环系统和神经感觉层不匹配，可导致视网膜缺血、新生血管，甚至诱发病变复活或产生视网膜裂孔和视网膜脱离等远期并发症[12]。本组27只眼（32.93%，27/82）视网膜无血管区大于2.0 DD，经长期随访期观察，包括这些患儿在内的所有患眼均未出现ROP复活或相关并发症，提示这部分患眼的随诊频度可适当降低。由于在FFA中精确识别锯齿缘存在一定难度，且临床上每例患儿都观察锯齿缘以判断无血管区范围可操作性不强，因此推荐以DB/DF值评估ROP的视网膜血管化范围。Lorenz等[10]推荐1型ROP抗VEGF药物治疗后，DB/DF值颞侧大于4，鼻侧大于3即可认为视网膜血管化完成。本研究中95.0%的患儿DB/DF值颞侧大于4.11，鼻侧大于3.37，提示自然退行ROP较抗VEGF药物治疗后视网膜血管化程度略高。视网膜血管化程度与ROP严重程度有一定关系，而ROP自然退行中安全的视网膜血管化范围有待大样本长期随访观察结果证实。
既往有关ROP自然退行FFA特征的报道，仅作为抗VEGF药物治疗的对照分析[15, 18, 20]，国内的专门研究也主要是对小样本病例自然退行FFA特征的描述性观察[19]。本研究除对大样本自然退行ROP患儿FFA特征和血管化情况进行系统性量化总结外，还对比了Ⅱ、Ⅲ区病变退行后的差异，发现Ⅱ区病变退行完成后视网膜血管分支增多、荧光素渗漏的发生率高于Ⅲ区病变，且Ⅱ区病变颞侧视网膜血管化范围更小、无血管区宽度更大。这表明相对于Ⅲ区病变，Ⅱ区病变在退行后血管化程度较低，异常改变较多。因此对未达治疗标准Ⅱ区病变的随诊更应谨慎，远期结局也有待长期观察。
本研究存在的不足是单中心回顾性总结，存在不良预后退行病例纳入较少等偏倚。自然退行完成后眼底血管异常和周边无血管区的长期预后，以及安全的视网膜血管化范围的认定，均有待于ROP自然退行病例的长期随访和前瞻性研究。
早产儿视网膜病变（ROP）是一种发生于早产儿和低出生体重儿的视网膜血管性疾病，严重者可发生视网膜脱离导致患儿失明。研究表明，ROP中无需治疗自然退行者高达70.4%[1-2]，表现为病变的消退和视网膜无血管区的血管化。ROP自然退行过程常持续6～10周，退行后多残留永存视网膜无血管区、血管异常、色素沉着等眼底改变，长期预后尚不清楚[3-5]。荧光素眼底血管造影（FFA）可直接客观地观察视网膜血管发育过程，发现血管异常，评估视网膜血管化程度[6]，呈现间接检眼镜、广角数码儿童眼底成像系统等常规检查方法下不易发现的ROP特征，为其处置方案和随访计划的合理制定提供客观依据。目前，ROP自然退行的FFA特征及量化分析尚缺乏系统性报道[6]。为此，本研究对自然退行完成后行FFA检查的一组ROP患儿的临床资料进行回顾分析，探讨ROP自然退行后的FFA特征和视网膜血管化情况，从而加深对ROP自然退行规律的全面深入了解，制定高效经济的个体化治疗和随访方案。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并经空军军医大学西京医院伦理委员会审批（批文号：KY20202009-C-1）；所有患儿监护人均获知情同意并签署书面知情同意书。
2019年1月至2021年12月于空军军医大学西京医院眼科行全身麻醉下FFA检查的自然退行ROP患儿41例82只眼纳入本研究。纳入标准：（1）ROP诊断明确并完成自然退行；（2）病变分区、分期及严重程度判断明确；（3）按计划完成随访至病变完全退行后行FFA检查，且基本资料和影像学资料完整。排除标准：（1）ROP诊断不明或分区、分期等界定不清；（2）病变处于活动期；（3）ROP经视网膜激光光凝、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物或手术治疗后退行；（4）患儿未按要求随访至病变完全退行；（5）合并白内障、青光眼或其他眼部病变，导致屈光间质不清或可能影响ROP病情变化。满足以下条件之一认为ROP自然退行完成：（1）ROP病变消退，视网膜完全血管化，即颞侧距锯齿缘小于1个视盘直径（DD），鼻侧血管已达锯齿缘；（2）视网膜血管化达Ⅲ区，ROP退行至稳定状态，可伴血管分支增多、视网膜色素改变等眼底异常[7]。采用国际分类标准[4]并参照《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》[8]对ROP诊断和严重程度进行描述。所有患儿急性期根据ROP严重程度每1～4周随诊1次，行间接检眼镜及广角数码儿童视网膜成像系统眼底检查，直至自然退行完成。其后每1～3个月随诊1次，共随访（14.46±5.85）（5.53～33.23）个月。末次随访时矫正胎龄（PMA）为（97.10±26.19）周。
41例82只眼中，男性25例50只眼，女性16例32只眼；出生孕周（GA）（30.87±2.52）（27～35）周；出生体重（BW）（1 494.80±414.34）（800～2 200）g。病变退行前急性期诊断为Ⅱ区病变22例44只眼，其中2、3期分别为19例38只眼和3例6只眼；Ⅲ区病变19例38只眼，均为2期。Ⅱ、Ⅲ区病变患儿GA和BW分别为（30.05±2.23）、（31.82±2.55）周和（1 370.23±356.67）、（1 645.53±436.06）g；Ⅱ区病变患儿GA和BW均小于Ⅲ区病变，差异有统计学意义（t=－2.378、－2.224，P=0.022、0.032）。Ⅱ、Ⅲ区病变患儿间性别构成比、胎数、生产方式比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1
ROP自然退行患儿性别构成比、胎数、生产方式比较
所有患儿于ROP自然退行后在全身麻醉下行FFA检查[9]。FFA检查时患儿PMA为（70.70±12.25）周。Ⅱ、Ⅲ区病变患儿行FFA检查时PMA分别为（73.01±10.42）、（69.11±13.96）周；两者比较，差异无统计学意义（t=1.024，P=0.312）。重点观察视网膜血管发育情况，周边部是否存在无血管区、有无异常交通血管、血管末端分支和视网膜毛细血管情况、有无荧光素渗漏及新生血管，以及脉络膜循环和黄斑部异常。每例患儿均选取首先拍摄眼以观察脉络膜循环状况。为精确评估ROP自然退行后的视网膜血管化情况，采用视盘中央与血管化边缘的距离（DB）和视盘中央与黄斑中心凹的距离（DF）之间的比值，即DB/DF计算视网膜血管化范围[10]（图1A）；锯齿缘至视网膜血管化边缘的距离以DD表示，记录周边视网膜无血管区宽度[11]（图1B）。DB、DF、DD均通过ImageJ 1.8.0软件进行精确测量。
图1
ROP自然退行后视网膜血管化FFA评估示意图。1A示DB和DF测量示意图；1B示DD测量示意图。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影；DB：视盘中央与血管化边缘的距离；DF：视盘中央与黄斑中心凹的距离；DD：视盘直径
采用SPSS26.0软件行统计学分析。计量资料经检验符合正态分布，以均数±标准差（）表示，不同ROP分区比较采用独立样本t检验；计数资料以频数（百分比）表示，不同ROP分区比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 ROP自然退行完成后FFA特征
所有患儿ROP均完成自然退行，嵴样病变逐渐变平消退，视网膜血管向周边生长进一步血管化。患眼平均臂-视网膜循环时间（A-RCT）为（8.06±2.81）s。动脉前期脉络膜毛细血管多呈正常小叶状充盈，脉络膜大血管旁无毛细血管显影呈线状充盈（图2A）9例（21.95%，9/41）。存在后极部视网膜动脉纡曲（图2B）32只眼（39.02%，32/82）。在退行开始后完成视网膜血管化区域内（初始嵴与血管化末端间区域），末梢视网膜血管分支增多，由正常锥形2分支变为3分支或4分支（图2C）45只眼（54.88%，45/82）；视网膜末梢血管正常生理性弯曲消失，走行平直（图2C）27只眼（32.93%，27/82）；于初始嵴位置见环状血管（图3A）45只眼（54.88%，45/82）；视网膜血管化终末位置动静脉吻合形成分流（图3B）18只眼（21.95%，18/82）；部分外周血管周围毛细血管床丢失（图3C）46只眼（56.10%，46/82）。造影晚期血管末梢出现点状或线状荧光素渗漏（图3A，图4A）23只眼（28.05%，23/82）。黄斑中心凹无血管区缩小、黄斑区弱荧光等黄斑异常（图4B）28只眼（34.15%，28/82），其中视网膜血管向颞侧牵拉、黄斑移位（图4C）1只眼。退行前嵴呈切迹样（图5A）7只眼（8.54%，7/82），其中退行后切迹处血管化欠佳（图5B）4只眼。
图2
ROP自然退行完成后FFA像。2A示早期下方部分区域脉络膜循环呈线状充盈；2B示后极部视网膜动脉纡曲；2C示末梢视网膜血管分支增多（白箭）、走行平直（黄色线圈内）。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影
图3
ROP自然退行完成后FFA像。3A示环状血管（白箭），血管末梢点状荧光素渗漏；3B示动静脉分流（白箭）；3C示外周血管周围毛细血管床丢失。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影
图4
ROP自然退行完成后FFA像。4A示线状荧光素渗漏，外周血管走行平直；4B示黄斑弱荧光；4C示视网膜血管颞侧牵拉，黄斑移位。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影
图5
ROP患儿眼部检查像。5A示自然退行前广角数码儿童视网膜成像，患儿矫正胎龄40+2周，切迹样嵴（白箭）；5B示自然退行完成后FFA像，患儿矫正胎龄70+6周，切迹处（白箭）血管化欠佳。ROP：早产儿视网膜病变；FFA：荧光素眼底血管造影
2.2 视网膜血管化范围及无血管区测量
患眼颞侧、鼻侧DB/DF值分别为4.63±0.29、3.77±0.23。其中，95.0%的患儿DB/DF值颞侧、鼻侧分别＞4.11、3.37。颞侧无血管区宽度为（1.74±1.00）DD。其中无血管区宽度＜1.0 DD者18只眼（21.95%，18/82），视网膜血管化完全；无血管区宽度＞2.0 DD者27只眼（32.93%，27/82）。
2.3 不同ROP分区FFA特征、视网膜血管化范围及无血管区宽度比较
Ⅱ、Ⅲ区病变患眼A-RCT分别为（7.85±2.64）、（7.99±2.72）s；不同分区病变患眼A-RCT比较，差异无统计学意义（t=－0.170，P=0.866）。末梢血管分支增多、荧光素渗漏频数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；线状脉络膜循环、后极部动脉纡曲、末梢血管走行平直、环状血管、动静脉分流、毛细血管床丢失、黄斑区异常等频数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
不同分区ROP自然退行后FFA特征（眼，%）
Ⅱ区病变患眼颞侧DB/DF值明显小于Ⅲ区，差异有统计学意义（P＜0.05）；鼻侧DB/DF值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅱ、Ⅲ区病变患眼颞侧视网膜无血管区宽度比较，差异有统计学意义（P＜0.001）；颞侧无血管区宽度＞2.0 DD的患眼占比，Ⅱ区病变明显高于Ⅲ区病变，差异有统计学意义（χ2=11.873，P=0.001）（表3）。
表3
不同分区ROP自然退行后视网膜血管化范围比较
所有患儿均顺利完成全身麻醉下FFA检查，除结膜、皮肤和尿液一过性黄染外，未出现麻醉意外和全身及眼部不良反应。
3 讨论
ROP自然退行后仅部分患儿视网膜血管生长至锯齿缘附近，较多患儿残留各种眼底异常，并有周边视网膜变性、裂孔甚至视网膜脱离等远期并发症发生风险[12]。这也是自然退行患儿长期频繁随诊的重要原因。前期我们对ROP自然退行规律和眼底表现进行了系统性观察[3]，但一些眼底异常的细节和视网膜血管化特征尚有待探讨。本研究借助FFA进一步分析ROP自然退行完成后的特征性表现和视网膜血管化结局，以期为随访计划的制定提供客观依据。
既往研究显示，部分1型ROP治疗前存在线状脉络膜循环，抗VEGF药物或激光光凝治疗后其发生率有不同程度降低[13]。本研究发现ROP自然退行后部分患儿脉络膜循环仍呈线状充盈。表明脉络膜循环异常在ROP治疗和自然退行前后均可出现，并可能伴随ROP的病程长期存在[14]。视网膜后极部血管纡曲扩张的减轻是ROP退行的早期改变。Mansukhani等[15]报道ROP自然退行完成后31.3%的患眼仍见后极部血管纡曲。本组39.02%的患眼可见，结果与其类似。FFA特征性的后极部视网膜血管纡曲主要表现为视网膜动脉的轻中度纡曲，而静脉未见明显纡曲或扩张。急性期ROP后极部视网膜血管纡曲与VEGF升高直接相关[16]，VEGF的累积可能会导致治疗后ROP的晚期复活[17]，自然退行后视网膜动脉纡曲是否与VEGF低水平积累有关，其临床意义及与附加病变的关系均有待进一步研究。
研究发现，完成自然退行的ROP患眼常存在视网膜血管分支增加、环状血管和动静脉分流等异常表现，也可见轻度荧光素渗漏[18-19]。本研究结果显示，视网膜血管分支、形态、走行和毛细血管床等异常通常出现在退行开始后完成视网膜血管化的区域。推测眼底异常血管可能起源于急性期ROP，并在退行开始后沿初始嵴的位置继续向外周发展，即这些血管异常是由ROP本身引起。本组23只眼（28.05%，23/82）存在轻度荧光素渗漏，与Mansukhani等[15]报道的自然退行眼中荧光素渗漏情况相近。血管渗漏可能与视网膜血管持续发育或血管内皮细胞功能障碍相关[18]。虽然ROP退行后仍存在荧光素渗漏，但病变多处于稳定状态，不需要治疗干预。此外，2021年更新的ROP国际分类法中首次提出“切迹”这一术语[4]。本组存在切迹的患儿，ROP自然退行后原切迹处视网膜血管化欠佳，无血管区位置更靠后，提示切迹处病变更重，退行效果更差。
一般认为视网膜血管发育颞侧至锯齿缘小于1.0 DD，鼻侧达锯齿缘为视网膜完全血管化[7]。Blair等[11]提出儿童周边视网膜无血管区大于2.0 DD视为异常。本组仅18只眼（21.95%，18/82）颞侧视网膜无血管区小于1.0 DD，表明多数ROP自然退行后并不能实现完全血管化。视网膜血管化欠佳的问题在于视网膜循环系统和神经感觉层不匹配，可导致视网膜缺血、新生血管，甚至诱发病变复活或产生视网膜裂孔和视网膜脱离等远期并发症[12]。本组27只眼（32.93%，27/82）视网膜无血管区大于2.0 DD，经长期随访期观察，包括这些患儿在内的所有患眼均未出现ROP复活或相关并发症，提示这部分患眼的随诊频度可适当降低。由于在FFA中精确识别锯齿缘存在一定难度，且临床上每例患儿都观察锯齿缘以判断无血管区范围可操作性不强，因此推荐以DB/DF值评估ROP的视网膜血管化范围。Lorenz等[10]推荐1型ROP抗VEGF药物治疗后，DB/DF值颞侧大于4，鼻侧大于3即可认为视网膜血管化完成。本研究中95.0%的患儿DB/DF值颞侧大于4.11，鼻侧大于3.37，提示自然退行ROP较抗VEGF药物治疗后视网膜血管化程度略高。视网膜血管化程度与ROP严重程度有一定关系，而ROP自然退行中安全的视网膜血管化范围有待大样本长期随访观察结果证实。
既往有关ROP自然退行FFA特征的报道，仅作为抗VEGF药物治疗的对照分析[15, 18, 20]，国内的专门研究也主要是对小样本病例自然退行FFA特征的描述性观察[19]。本研究除对大样本自然退行ROP患儿FFA特征和血管化情况进行系统性量化总结外，还对比了Ⅱ、Ⅲ区病变退行后的差异，发现Ⅱ区病变退行完成后视网膜血管分支增多、荧光素渗漏的发生率高于Ⅲ区病变，且Ⅱ区病变颞侧视网膜血管化范围更小、无血管区宽度更大。这表明相对于Ⅲ区病变，Ⅱ区病变在退行后血管化程度较低，异常改变较多。因此对未达治疗标准Ⅱ区病变的随诊更应谨慎，远期结局也有待长期观察。
本研究存在的不足是单中心回顾性总结，存在不良预后退行病例纳入较少等偏倚。自然退行完成后眼底血管异常和周边无血管区的长期预后，以及安全的视网膜血管化范围的认定，均有待于ROP自然退行病例的长期随访和前瞻性研究。
