患者男，21岁。因左眼视物模糊半个月于2017年1月至复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科就诊。眼部检查：视力双眼均为1.0。双眼眼前节均无异常。右眼眼底未见异常。超广角眼底照相检查，左眼玻璃体轻度混浊、细胞（+），视盘鼻上方可见一边界模糊的黄色脉络膜隆起病灶，向周边延伸，约4～5个视盘直径大小，伴有渗出性视网膜脱离（图1A）。荧光素眼底血管造影检查，与左眼眼底病灶对应处早期可见弱荧光，随造影时间延长，荧光逐渐增强，晚期形成致密强荧光团，明显荧光素渗漏（图1B，1C）。B型超声检查，左眼后极部球壁前带状回声，两端与球壁回声相连，距离球壁1～2 mm，视盘鼻上方探及3.59 mm×7.03 mm低回声，内回声不均匀，局部球壁增厚，球后间隙增宽（图1D）。光相干断层扫描（OCT）检查，黄斑区未见异常。彩色多普勒超声血流成像检查，病灶内未见明显彩色血流信号。胸部CT平扫显示右肺上叶尖段及后段多发致密影，部分伴空洞，纵隔内多发肿大淋巴结伴钙化。血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、巨细胞病毒、弓形虫、梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、类风湿因子等其他血清学检查结果均正常。结核菌素试验结果显示受试部位红晕及硬结直径为25 mm×25 mm（+++）。诊断：左眼脉络膜结核瘤、肺结核可能。请感染科会诊，痰培养阴性，考虑肺结核空洞。予以全身四联抗结核（ATT）治疗（利福平+异烟肼+比嗪酰胺+左氧氟沙星）；同时口服醋酸泼尼松片[1 mg/（kg·d）初始剂量]，根据眼部炎症消退情况逐渐减量。治疗10 d后，患者左眼视力急剧下降至0.01，玻璃体腔内出现大量细胞（+++），黄斑区视网膜水肿、渗出。B型超声检查显示结核瘤明显变大，考虑病情加重为类赫氏反应（Jarisch-Herxheimer reaction）所致。继续ATT治疗，维持大剂量糖皮质激素口服，并给予球旁注射甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg。治疗10周后，患者左眼玻璃体炎症无缓解（图2）。继续加用口服环孢素[3 mg/（kg·d）体重剂量]2周后，患者左眼玻璃体炎症逐渐控制，结核瘤不再继续增大，视力提高至0.15。治疗3个月后，患者左眼玻璃体炎症进一步缓解，结核瘤逐渐缩小，但瘤体表面形成机化膜，且与周边视网膜呈“扇形”粘连。治疗13个月后，机化膜对结核瘤的牵引逐渐松解，瘤体继续退缩，玻璃体炎症控制（图3），黄斑水肿全部吸收，视力逐步提高至0.8。胸部X线片检查提示肺结核病灶已消失。

图1 脉络膜结核瘤严重类赫氏反应患者初诊时左眼眼部检查像。1A示彩色眼底像，视盘鼻上方可见一边界模糊的黄色脉络膜隆起病灶，向周边延伸，伴有渗出性视网膜脱离。1B、1C分别示荧光素眼底血管造影早期、晚期像。早期病灶呈弱荧光，晚期形成致密强荧光团、明显荧光素渗漏。1D示B型超声像，后极部球壁前带状回声，两端与球壁回声相连，视盘鼻上方探及低回声，内回声不均匀，局部球壁增厚，球后间隙增宽

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图2 脉络膜结核瘤严重类赫氏反应患者抗结核药物联合口服糖皮质激素治疗10周后左眼眼部检查像。2A示彩色眼底像，玻璃体腔内炎症进一步加重，视盘鼻上方的隆起病灶变大，伴渗出性视网膜脱离。2B示B型超声像，结核瘤较前增大。2C示光相干断层扫描像，黄斑区视网膜水肿、渗出

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图3 脉络膜结核瘤严重类赫氏反应患者加用口服环孢素治疗后3、13个月左眼眼部检查像。3A示治疗后3个月彩色眼底像，玻璃体炎症明显好转，结核瘤缩小，结核瘤表面形成机化膜，且与周边视网膜呈“扇形”粘连。3B示治疗后3个月B型超声像，后极部偏鼻侧探及球壁前低-中高回声隆起，表面伴带状回声。3C示治疗后13个月彩色眼底像，玻璃体炎症控制，结核瘤显著退缩，机化膜对结核瘤的牵引松解。3D示治疗后13个月B型超声像，视盘鼻侧球壁前中高回声隆起，较前显著缩小，呈扁平状，表面伴带状回声

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讨论 类赫氏反应最早出现在驱梅疗法所致的梅毒恶化中，也可在钩端螺旋体感染和莱姆病中出现^[1]。自从1980年Robert Koch首次报道以来，该现象已在结核性脑膜炎、颅内结核瘤、胸腔积液和腹部结核等全身结核患者中均有报道，免疫功能不全（合并HIV感染）和免疫活性正常的患者均可发生，发生率为6%～30%^[2-3]。眼内结核的类赫氏反应由Rathinam和Lalitha^[4]首次报道发生于1例结核性前葡萄膜炎合并HIV感染患者，在初始ATT+高效抗逆转录病毒治疗后3周出现炎症加重导致眼球穿孔，口服糖皮质激素以后眼球萎缩。类赫氏反应是抗结核药物治疗结核过程中出现的一种暂时性“恶化现象”，又称“矛盾反应”， 其特征是既往结核病变的持续进展或出现新病灶，目前认为是ATT治疗导致的一种迟发性超敏反应造成的眼内组织损伤^[5]。

脉络膜结核瘤与其他类型的结核性葡萄膜炎类似，在ATT治疗后4～6周大多能完全控制，预后较好^[6]。其发病机制一方面是结核分枝杆菌的直接侵袭，另一方面是脉络膜对结核分枝杆菌的迟发性变态反应加重了对机体的损伤，这两种病理机制均和类赫氏反应发生关系密切。有关脉络膜结核瘤相关的类赫氏反应报道较少，我们共检索到6篇文献分别报道了6例患者，发生类赫氏反应时间一般为初始治疗后10 d～6周，5例患者在抗炎治疗后2～4周类赫氏反应均得到有效控制^[7-11]，仅1例患者因未联合糖皮质激素治疗而发展成为全眼球炎^[12]。本例患者特点是在联合足量糖皮质激素治疗后类赫氏反应仍然持续长达10周，较为罕见，在加用免疫抑制剂后才予以控制。我们认为可能的原因是：（1）该患者脉络膜结核瘤较大，瘤体内含有大量结核分枝杆菌，ATT在强烈杀伤结核菌的同时造成大量菌体蛋白、磷脂、肽糖及代谢毒素的产生触发眼内迟发性超敏反应，是导致类赫氏反应严重、持续时间长的主要原因。（2）既往研究发现，基线时血淋巴细胞数量低以及某些细胞因子如白细胞介素-10、转化生长因子-β、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α的异常升高是类赫氏反应发生发展的危险因素^[13-14]，这些因素可能也参与了本例患者严重类赫氏反应的发生；此外，有文献报道利福平本身会加快激素代谢率，降低激素效率^[15]。（3）本例患者合并肺结核，相较于不合并肺外结核灶患者，合并肺结核患者可能在ATT下释放更多的结核分枝杆菌抗原，因此更容易产生并加重类赫氏反应。

抗结核治疗同时联合糖皮质激素，可以减轻因迟发性过敏反应造成的眼内组织损伤，减轻类赫氏反应并降低脉络膜结核的复发率^[16-18]。国外报道对于糖皮质激素无法控制或减量后复发的患者，可加用免疫抑制剂使炎症完全控制^[19-20]；国内尚未见类似报道。本例患者在确认为类赫氏反应的前提下加用环孢素后，眼内炎症反应逐渐减轻、结核瘤退缩，提示对于糖皮质激素难以控制的严重类赫氏反应，可以尝试联合免疫抑制剂治疗。

本例患者在治疗过程中结核瘤表面出现增生条索及机化膜，对周边视网膜产生粘连牵拉，是否需要玻璃体手术以及手术时机目前尚无统一认识。Ceylan等^[21]报道1例脉络膜结核瘤合并黄斑前膜导致累及中心凹牵引性视网膜脱离的患者，予以玻璃体切割手术解除视网膜牵引后其视力提高，中心凹视网膜平复，此后经抗结核药物治疗，瘤体完全消退。不同的是，Cugati等^[22]报道了另外1例患者牵引位于脉络膜结核灶周围而未累及黄斑，未进行玻璃体手术而采取继续抗结核治疗，结果反应良好。本例患者增生膜尚未累及中心凹，对视功能未产生威胁，故选择继续抗感染抗炎治疗取得良好效果，最终增生牵引松解。这种增生牵拉为何会在免疫抑制剂抗炎治疗后逐渐松解尚不清楚，可能其本身也是类赫氏反应的一种特殊表现。

本例患者的诊治经验提示，眼部结核在ATT治疗过程中需高度重视并正确判断类赫氏反应发生，对于糖皮质激素无法控制的严重类赫氏反应，联合免疫抑制剂可以帮助控制病情。

患者男，21岁。因左眼视物模糊半个月于2017年1月至复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科就诊。眼部检查：视力双眼均为1.0。双眼眼前节均无异常。右眼眼底未见异常。超广角眼底照相检查，左眼玻璃体轻度混浊、细胞（+），视盘鼻上方可见一边界模糊的黄色脉络膜隆起病灶，向周边延伸，约4～5个视盘直径大小，伴有渗出性视网膜脱离（图1A）。荧光素眼底血管造影检查，与左眼眼底病灶对应处早期可见弱荧光，随造影时间延长，荧光逐渐增强，晚期形成致密强荧光团，明显荧光素渗漏（图1B，1C）。B型超声检查，左眼后极部球壁前带状回声，两端与球壁回声相连，距离球壁1～2 mm，视盘鼻上方探及3.59 mm×7.03 mm低回声，内回声不均匀，局部球壁增厚，球后间隙增宽（图1D）。光相干断层扫描（OCT）检查，黄斑区未见异常。彩色多普勒超声血流成像检查，病灶内未见明显彩色血流信号。胸部CT平扫显示右肺上叶尖段及后段多发致密影，部分伴空洞，纵隔内多发肿大淋巴结伴钙化。血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、巨细胞病毒、弓形虫、梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、类风湿因子等其他血清学检查结果均正常。结核菌素试验结果显示受试部位红晕及硬结直径为25 mm×25 mm（+++）。诊断：左眼脉络膜结核瘤、肺结核可能。请感染科会诊，痰培养阴性，考虑肺结核空洞。予以全身四联抗结核（ATT）治疗（利福平+异烟肼+比嗪酰胺+左氧氟沙星）；同时口服醋酸泼尼松片[1 mg/（kg·d）初始剂量]，根据眼部炎症消退情况逐渐减量。治疗10 d后，患者左眼视力急剧下降至0.01，玻璃体腔内出现大量细胞（+++），黄斑区视网膜水肿、渗出。B型超声检查显示结核瘤明显变大，考虑病情加重为类赫氏反应（Jarisch-Herxheimer reaction）所致。继续ATT治疗，维持大剂量糖皮质激素口服，并给予球旁注射甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg。治疗10周后，患者左眼玻璃体炎症无缓解（图2）。继续加用口服环孢素[3 mg/（kg·d）体重剂量]2周后，患者左眼玻璃体炎症逐渐控制，结核瘤不再继续增大，视力提高至0.15。治疗3个月后，患者左眼玻璃体炎症进一步缓解，结核瘤逐渐缩小，但瘤体表面形成机化膜，且与周边视网膜呈“扇形”粘连。治疗13个月后，机化膜对结核瘤的牵引逐渐松解，瘤体继续退缩，玻璃体炎症控制（图3），黄斑水肿全部吸收，视力逐步提高至0.8。胸部X线片检查提示肺结核病灶已消失。

图1 脉络膜结核瘤严重类赫氏反应患者初诊时左眼眼部检查像。1A示彩色眼底像，视盘鼻上方可见一边界模糊的黄色脉络膜隆起病灶，向周边延伸，伴有渗出性视网膜脱离。1B、1C分别示荧光素眼底血管造影早期、晚期像。早期病灶呈弱荧光，晚期形成致密强荧光团、明显荧光素渗漏。1D示B型超声像，后极部球壁前带状回声，两端与球壁回声相连，视盘鼻上方探及低回声，内回声不均匀，局部球壁增厚，球后间隙增宽

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图2 脉络膜结核瘤严重类赫氏反应患者抗结核药物联合口服糖皮质激素治疗10周后左眼眼部检查像。2A示彩色眼底像，玻璃体腔内炎症进一步加重，视盘鼻上方的隆起病灶变大，伴渗出性视网膜脱离。2B示B型超声像，结核瘤较前增大。2C示光相干断层扫描像，黄斑区视网膜水肿、渗出

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图3 脉络膜结核瘤严重类赫氏反应患者加用口服环孢素治疗后3、13个月左眼眼部检查像。3A示治疗后3个月彩色眼底像，玻璃体炎症明显好转，结核瘤缩小，结核瘤表面形成机化膜，且与周边视网膜呈“扇形”粘连。3B示治疗后3个月B型超声像，后极部偏鼻侧探及球壁前低-中高回声隆起，表面伴带状回声。3C示治疗后13个月彩色眼底像，玻璃体炎症控制，结核瘤显著退缩，机化膜对结核瘤的牵引松解。3D示治疗后13个月B型超声像，视盘鼻侧球壁前中高回声隆起，较前显著缩小，呈扁平状，表面伴带状回声

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讨论 类赫氏反应最早出现在驱梅疗法所致的梅毒恶化中，也可在钩端螺旋体感染和莱姆病中出现^[1]。自从1980年Robert Koch首次报道以来，该现象已在结核性脑膜炎、颅内结核瘤、胸腔积液和腹部结核等全身结核患者中均有报道，免疫功能不全（合并HIV感染）和免疫活性正常的患者均可发生，发生率为6%～30%^[2-3]。眼内结核的类赫氏反应由Rathinam和Lalitha^[4]首次报道发生于1例结核性前葡萄膜炎合并HIV感染患者，在初始ATT+高效抗逆转录病毒治疗后3周出现炎症加重导致眼球穿孔，口服糖皮质激素以后眼球萎缩。类赫氏反应是抗结核药物治疗结核过程中出现的一种暂时性“恶化现象”，又称“矛盾反应”， 其特征是既往结核病变的持续进展或出现新病灶，目前认为是ATT治疗导致的一种迟发性超敏反应造成的眼内组织损伤^[5]。

脉络膜结核瘤与其他类型的结核性葡萄膜炎类似，在ATT治疗后4～6周大多能完全控制，预后较好^[6]。其发病机制一方面是结核分枝杆菌的直接侵袭，另一方面是脉络膜对结核分枝杆菌的迟发性变态反应加重了对机体的损伤，这两种病理机制均和类赫氏反应发生关系密切。有关脉络膜结核瘤相关的类赫氏反应报道较少，我们共检索到6篇文献分别报道了6例患者，发生类赫氏反应时间一般为初始治疗后10 d～6周，5例患者在抗炎治疗后2～4周类赫氏反应均得到有效控制^[7-11]，仅1例患者因未联合糖皮质激素治疗而发展成为全眼球炎^[12]。本例患者特点是在联合足量糖皮质激素治疗后类赫氏反应仍然持续长达10周，较为罕见，在加用免疫抑制剂后才予以控制。我们认为可能的原因是：（1）该患者脉络膜结核瘤较大，瘤体内含有大量结核分枝杆菌，ATT在强烈杀伤结核菌的同时造成大量菌体蛋白、磷脂、肽糖及代谢毒素的产生触发眼内迟发性超敏反应，是导致类赫氏反应严重、持续时间长的主要原因。（2）既往研究发现，基线时血淋巴细胞数量低以及某些细胞因子如白细胞介素-10、转化生长因子-β、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α的异常升高是类赫氏反应发生发展的危险因素^[13-14]，这些因素可能也参与了本例患者严重类赫氏反应的发生；此外，有文献报道利福平本身会加快激素代谢率，降低激素效率^[15]。（3）本例患者合并肺结核，相较于不合并肺外结核灶患者，合并肺结核患者可能在ATT下释放更多的结核分枝杆菌抗原，因此更容易产生并加重类赫氏反应。

抗结核治疗同时联合糖皮质激素，可以减轻因迟发性过敏反应造成的眼内组织损伤，减轻类赫氏反应并降低脉络膜结核的复发率^[16-18]。国外报道对于糖皮质激素无法控制或减量后复发的患者，可加用免疫抑制剂使炎症完全控制^[19-20]；国内尚未见类似报道。本例患者在确认为类赫氏反应的前提下加用环孢素后，眼内炎症反应逐渐减轻、结核瘤退缩，提示对于糖皮质激素难以控制的严重类赫氏反应，可以尝试联合免疫抑制剂治疗。

本例患者在治疗过程中结核瘤表面出现增生条索及机化膜，对周边视网膜产生粘连牵拉，是否需要玻璃体手术以及手术时机目前尚无统一认识。Ceylan等^[21]报道1例脉络膜结核瘤合并黄斑前膜导致累及中心凹牵引性视网膜脱离的患者，予以玻璃体切割手术解除视网膜牵引后其视力提高，中心凹视网膜平复，此后经抗结核药物治疗，瘤体完全消退。不同的是，Cugati等^[22]报道了另外1例患者牵引位于脉络膜结核灶周围而未累及黄斑，未进行玻璃体手术而采取继续抗结核治疗，结果反应良好。本例患者增生膜尚未累及中心凹，对视功能未产生威胁，故选择继续抗感染抗炎治疗取得良好效果，最终增生牵引松解。这种增生牵拉为何会在免疫抑制剂抗炎治疗后逐渐松解尚不清楚，可能其本身也是类赫氏反应的一种特殊表现。

本例患者的诊治经验提示，眼部结核在ATT治疗过程中需高度重视并正确判断类赫氏反应发生，对于糖皮质激素无法控制的严重类赫氏反应，联合免疫抑制剂可以帮助控制病情。