引用本文： 居钰乔, 杨茜, 常青, 徐格致, 江睿, 黄欣. 合并慢性粒细胞白血病的增生型糖尿病视网膜病变患者五例. 中华眼底病杂志, 2021, 37(1): 10-14. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201223-00632 复制
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最为严重的微血管并发症之一，是造成糖尿病患者视力下降甚至致盲的主要原因[1]。既往研究结果显示，合并慢性粒细胞白血病（CML）是DR加重的危险因素[2]。这类患者在视网膜微动脉瘤、渗出较少的非增生期便会出现广泛的视网膜血管无灌注区（CNP），且其病情会在短时间内迅速恶化至增生型DR（PDR），出现玻璃体积血（VH）、牵引性视网膜脱离（TRD）等并发症，对视力造成严重损害[3-4]。然而，目前国内外关于合并CML的PDR临床特征报道较少，有关CML与PDR病程进展之间的具体关系及其增生性视网膜病变的特点并不十分明确。为此，本研究对5例合并CML的PDR患者的临床资料进行了回归总结，对其临床特征及治疗预后进行了观察分析，以期提升眼科医生对该类患者的诊治能力。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。本研究经复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会审批（批件号：[2002]伦审字第2020053-1号），遵守《赫尔辛基宣言》原则，所有受试者均签署书面知情同意书。
2011年5月至2020年12月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院住院诊治的合并CML的PDR患者5例10只眼纳入本研究。纳入标准：（1）经内分泌专科检查确诊糖尿病；（2）经血液科专科检查确诊CML；（3）其眼底病变符合2002年DR国际临床分级标准的PDR诊断[5]；（4）随访时间大于6个月，病史资料齐全。排除标准：（1）无眼部外伤及手术史；（2）无可引起眼底病变的全身感染性和（或）自身免疫性疾病等其他病史。
收集患者的年龄、性别、糖尿病病史及CML病史等基本信息。检测其内分泌、血液学指标以评估患者全身情况。所有患者均行视力、眼压、裂隙灯显微镜、散瞳后眼底、眼B型超声、超广角眼底照相、光相干断层扫描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）检查以评估患者的眼部情况。
根据患者VH、TRD以及黄斑水肿等临床表现，其接受的眼科治疗包括全视网膜激光光凝（PRP）、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗、玻璃体切割手术（PPV）联合C3F8或硅油注入及硅油取出手术等。
治疗后随访时间6个月～6年。随访观察患者视力、眼压、眼前节及视网膜状态。
2 结果
5例患者中，男性4例，女性1例；年龄27～49岁，平均年龄39岁。均为双眼发病（表1）。
表1
5例合并慢性粒细胞白血病的增生型糖尿病视网膜病变患者的临床资料
所有患者均患有2型糖尿病，糖尿病病程为3个月～13年。1例患者在发病前出现过血糖波动（空腹血糖＞13 mmol/L）；其余患者自述通过胰岛素注射或口服药物治疗，血糖稳定。1例患者因主诉近期双眼视力下降首诊于眼科，后至血液科行骨髓穿刺检查确诊为CML。该CML活跃期患者接受氟马替尼治疗后，病情基本缓解；另外4例患者在眼科就诊前均已确诊CML，维持药物治疗全身情况基本稳定。2例患者于外院行单眼玻璃体视网膜手术（病例3左眼，病例5右眼）后转至我院，这2只眼的手术前及手术中眼底情况不明；其余8只眼主要在我院接受眼科治疗。在此期间，患者均定期前往血液科随访评估CML治疗情况；所有患者均稳定在CML的慢性期，未发现其他脏器浸润。
患者治疗前视力为光感至0.4，其中6只眼初始视力＜0.1。4例患者出现视力下降时均在确诊CML后的3个月以内，另1例首诊于眼科；8只眼就诊于眼科时已发展至PDR，另1例（病例1）在3个月内从非PDR迅速进展至严重PDR。其非增生期时眼底检查可见静脉纡曲扩张，视网膜内散在出血以及硬性渗出等DR的典型表现；同时还出现了白血病的典型眼底表现罗斯斑（图1，2）。PDR期患者眼底检查可见视网膜新生血管、VH、异常增厚的视网膜前增生膜并继发TRD；OCTA检查清晰可见微动脉瘤、视网膜及视盘新生血管、大量周边CNP（图1，2）。仅1只眼在随访中出现了糖尿病黄斑水肿。
图1
27岁女性患者欧堡超广角眼底像。1A、1B分别示因慢性粒细胞白血病行眼科常规筛查时左眼、右眼欧堡超广角眼底像。可见罗斯斑，视网膜内散在出血（白箭）。1C、1D分别示患者视力严重下降时左眼、右眼超广角眼底像。视网膜病变迅速进展，大量玻璃体积血，下方大量视网膜前增生膜，继发牵引性视网膜脱离
图2
首诊于眼科的27岁男性患者欧堡超广角眼底像及光相干断层扫描血管成像（OCTA）像。2A示左眼欧堡超广角眼底像，可见罗斯斑，大量视网膜内散在出血；2B示左眼OCTA像，可见微动脉瘤，周边视网膜血管无灌注区，鼻上方视网膜新生血管
所有患眼均接受了PRP治疗。9只眼接受PPV治疗，其中4只眼于手术中或手术前行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗以辅助手术。在我院接受PPV治疗的8只眼中，5只眼出现了异常增厚的纤维血管增生膜，且均位于视网膜下方或颞下方。
治疗后8只眼视网膜复位；其最佳矫正视力（BCVA）为无光感～1.0，其中4只眼BCVA为0.2以上。1只眼因手术后继发新生血管性青光眼，最终视力丧失。
3 讨论
糖尿病和白血病均能引起视网膜病变，两者的典型临床表现在本组患者中均有体现。DR主要表现为视网膜微血管病变，患者早期可无自觉症状，病变累及后极部或黄斑后有不同程度的视力下降，眼底检查可观察到非增生期的视网膜静脉纡曲扩张、微动脉瘤、视网膜出血和渗出，增生期的视网膜新生血管、VH、纤维血管增生膜继发TRD等[1]。白血病引起视网膜病变的典型表现包括罗斯斑、棉绒斑，周围静脉瘀滞缺血等[6-7]。此外，还有文献报道过罕见的仅由CML引起的增生性视网膜病变，从而继发了VH和TRD[8-9]。
我们发现，CML对DR的加重作用是迅速并且凶险的。本组患者出现严重视力下降的时间均在确诊CML后3个月内或直接首诊于眼科，且其视网膜病变的严重程度与其糖尿病病程没有关系。例如，糖尿病病程小于半年的年轻患者也出现了严重的增生期病变。患者在糖尿病基础上合并了CML，会引起高黏血症[10]；同时肿瘤细胞及其毒素会对血管内皮细胞造成损伤[3]；此外，肿瘤细胞还会直接上调VEGF表达水平[11]。这些都会进一步加重视网膜的缺血缺氧状态。因此，患者的视网膜病变很快恶化至增生期，出现VH、TRD等严重并发症，最终导致视力预后不良。
我们还在玻璃体手术中发现，这类患者易在视网膜下方或颞下方形成严重增厚的纤维血管增生膜，并继发大范围的视网膜脱离，这类增生膜与未合并CML的PDR患者的增生膜区别较大，对手术操作造成了极大的困难。我们推测，其原因可能是大量视网膜前出血沉积于下方并最终机化、肿瘤细胞浸润以及CML引起的高黏血症等。
除抗VEGF药物辅助治疗的作用外，及早开始治疗对提升患者视力预后也有积极的作用。病例1患者接受了双眼玻璃体腔注射抗VEGF药物辅助的玻璃体手术，病例2患者先行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后再接受PRP治疗，且这两例患者的治疗较早开始，最终BCVA达到0.4～1.0。此外，既往研究发现，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为治疗CML的一线药物，可能对糖尿病视网膜血管病变具有潜在影响。Schmid等[12]报道了1例合并CML的1型糖尿病青少年患者突然出现了的严重非PDR，其视网膜病变在单用化学药物治疗（伊马替尼和羟基脲片）后自发缓解。然而，同样作为TKI药物的尼洛替尼却被报道有胰岛素抵抗作用致血糖升高[13]，从而加重视网膜微血管病变的恶化。本研究中的病例1患者发病前出现的大幅度血糖波动可能与尼洛替尼治疗有关。因此，尼洛替尼被用于治疗合并糖尿病的CML患者时需要内科医生与眼科医生共同谨慎评估。
与本研究病例2患者类似，既往也有文献报道过多例首诊于眼科的DR合并CML病例[2-4]。这可能是因为CML起病多隐匿，进展缓慢，40%以上的患者无临床症状或仅有乏力、低热或脾大等轻微表现[14]。
结合本组患者的临床资料与既往文献报道结果，我们认为针对合并有CML的DR患者的诊治应当更加积极。血液科、内分泌科医生应推荐明确诊断CML的糖尿病患者尽快到眼科筛查随访，同时还应警惕全身化学药物治疗对视网膜病变的影响。我们推荐将这类患者的眼科随访间隔缩短至1个月，以防病情的突然恶化。在病情进展或发现荧光素眼底血管造影呈现大片CNP情况下，应尽早接受PRP或其他预防性治疗，以期提升预后。此外，由于CML缺乏典型全身表现，如发现DR患者的视网膜病变与糖尿病病程不一致或迅速进展至PDR，应考虑合并血液系统疾病的可能，补充全身检查。
本研究还仍有部分疑问未能解决，如这类患者的视网膜病变进展时间与CML发病时间呈现一定规律，而与糖尿病病程无显著联系，那么是否可以考虑用糖尿病和CML共同导致的增生性视网膜病变代替PDR的诊断，这值得临床进一步思考。Chawla等[2]报道的6例患者均未出现黄斑水肿，而本研究5例10只眼也仅有1只眼出现黄斑水肿，这是否与血液系统疾病相关，亦或是年龄因素也值得探讨。由于合并CML的PDR患者较为罕见，本研究样本数较少，整体随访时间不够长，具有一定局限性，需要未来进一步评估验证。
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最为严重的微血管并发症之一，是造成糖尿病患者视力下降甚至致盲的主要原因[1]。既往研究结果显示，合并慢性粒细胞白血病（CML）是DR加重的危险因素[2]。这类患者在视网膜微动脉瘤、渗出较少的非增生期便会出现广泛的视网膜血管无灌注区（CNP），且其病情会在短时间内迅速恶化至增生型DR（PDR），出现玻璃体积血（VH）、牵引性视网膜脱离（TRD）等并发症，对视力造成严重损害[3-4]。然而，目前国内外关于合并CML的PDR临床特征报道较少，有关CML与PDR病程进展之间的具体关系及其增生性视网膜病变的特点并不十分明确。为此，本研究对5例合并CML的PDR患者的临床资料进行了回归总结，对其临床特征及治疗预后进行了观察分析，以期提升眼科医生对该类患者的诊治能力。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。本研究经复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会审批（批件号：[2002]伦审字第2020053-1号），遵守《赫尔辛基宣言》原则，所有受试者均签署书面知情同意书。
2011年5月至2020年12月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院住院诊治的合并CML的PDR患者5例10只眼纳入本研究。纳入标准：（1）经内分泌专科检查确诊糖尿病；（2）经血液科专科检查确诊CML；（3）其眼底病变符合2002年DR国际临床分级标准的PDR诊断[5]；（4）随访时间大于6个月，病史资料齐全。排除标准：（1）无眼部外伤及手术史；（2）无可引起眼底病变的全身感染性和（或）自身免疫性疾病等其他病史。
收集患者的年龄、性别、糖尿病病史及CML病史等基本信息。检测其内分泌、血液学指标以评估患者全身情况。所有患者均行视力、眼压、裂隙灯显微镜、散瞳后眼底、眼B型超声、超广角眼底照相、光相干断层扫描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）检查以评估患者的眼部情况。
根据患者VH、TRD以及黄斑水肿等临床表现，其接受的眼科治疗包括全视网膜激光光凝（PRP）、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗、玻璃体切割手术（PPV）联合C3F8或硅油注入及硅油取出手术等。
治疗后随访时间6个月～6年。随访观察患者视力、眼压、眼前节及视网膜状态。
2 结果
5例患者中，男性4例，女性1例；年龄27～49岁，平均年龄39岁。均为双眼发病（表1）。
表1
5例合并慢性粒细胞白血病的增生型糖尿病视网膜病变患者的临床资料
所有患者均患有2型糖尿病，糖尿病病程为3个月～13年。1例患者在发病前出现过血糖波动（空腹血糖＞13 mmol/L）；其余患者自述通过胰岛素注射或口服药物治疗，血糖稳定。1例患者因主诉近期双眼视力下降首诊于眼科，后至血液科行骨髓穿刺检查确诊为CML。该CML活跃期患者接受氟马替尼治疗后，病情基本缓解；另外4例患者在眼科就诊前均已确诊CML，维持药物治疗全身情况基本稳定。2例患者于外院行单眼玻璃体视网膜手术（病例3左眼，病例5右眼）后转至我院，这2只眼的手术前及手术中眼底情况不明；其余8只眼主要在我院接受眼科治疗。在此期间，患者均定期前往血液科随访评估CML治疗情况；所有患者均稳定在CML的慢性期，未发现其他脏器浸润。
患者治疗前视力为光感至0.4，其中6只眼初始视力＜0.1。4例患者出现视力下降时均在确诊CML后的3个月以内，另1例首诊于眼科；8只眼就诊于眼科时已发展至PDR，另1例（病例1）在3个月内从非PDR迅速进展至严重PDR。其非增生期时眼底检查可见静脉纡曲扩张，视网膜内散在出血以及硬性渗出等DR的典型表现；同时还出现了白血病的典型眼底表现罗斯斑（图1，2）。PDR期患者眼底检查可见视网膜新生血管、VH、异常增厚的视网膜前增生膜并继发TRD；OCTA检查清晰可见微动脉瘤、视网膜及视盘新生血管、大量周边CNP（图1，2）。仅1只眼在随访中出现了糖尿病黄斑水肿。
图1
27岁女性患者欧堡超广角眼底像。1A、1B分别示因慢性粒细胞白血病行眼科常规筛查时左眼、右眼欧堡超广角眼底像。可见罗斯斑，视网膜内散在出血（白箭）。1C、1D分别示患者视力严重下降时左眼、右眼超广角眼底像。视网膜病变迅速进展，大量玻璃体积血，下方大量视网膜前增生膜，继发牵引性视网膜脱离
图2
首诊于眼科的27岁男性患者欧堡超广角眼底像及光相干断层扫描血管成像（OCTA）像。2A示左眼欧堡超广角眼底像，可见罗斯斑，大量视网膜内散在出血；2B示左眼OCTA像，可见微动脉瘤，周边视网膜血管无灌注区，鼻上方视网膜新生血管
所有患眼均接受了PRP治疗。9只眼接受PPV治疗，其中4只眼于手术中或手术前行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗以辅助手术。在我院接受PPV治疗的8只眼中，5只眼出现了异常增厚的纤维血管增生膜，且均位于视网膜下方或颞下方。
治疗后8只眼视网膜复位；其最佳矫正视力（BCVA）为无光感～1.0，其中4只眼BCVA为0.2以上。1只眼因手术后继发新生血管性青光眼，最终视力丧失。
3 讨论
糖尿病和白血病均能引起视网膜病变，两者的典型临床表现在本组患者中均有体现。DR主要表现为视网膜微血管病变，患者早期可无自觉症状，病变累及后极部或黄斑后有不同程度的视力下降，眼底检查可观察到非增生期的视网膜静脉纡曲扩张、微动脉瘤、视网膜出血和渗出，增生期的视网膜新生血管、VH、纤维血管增生膜继发TRD等[1]。白血病引起视网膜病变的典型表现包括罗斯斑、棉绒斑，周围静脉瘀滞缺血等[6-7]。此外，还有文献报道过罕见的仅由CML引起的增生性视网膜病变，从而继发了VH和TRD[8-9]。
我们发现，CML对DR的加重作用是迅速并且凶险的。本组患者出现严重视力下降的时间均在确诊CML后3个月内或直接首诊于眼科，且其视网膜病变的严重程度与其糖尿病病程没有关系。例如，糖尿病病程小于半年的年轻患者也出现了严重的增生期病变。患者在糖尿病基础上合并了CML，会引起高黏血症[10]；同时肿瘤细胞及其毒素会对血管内皮细胞造成损伤[3]；此外，肿瘤细胞还会直接上调VEGF表达水平[11]。这些都会进一步加重视网膜的缺血缺氧状态。因此，患者的视网膜病变很快恶化至增生期，出现VH、TRD等严重并发症，最终导致视力预后不良。
我们还在玻璃体手术中发现，这类患者易在视网膜下方或颞下方形成严重增厚的纤维血管增生膜，并继发大范围的视网膜脱离，这类增生膜与未合并CML的PDR患者的增生膜区别较大，对手术操作造成了极大的困难。我们推测，其原因可能是大量视网膜前出血沉积于下方并最终机化、肿瘤细胞浸润以及CML引起的高黏血症等。
除抗VEGF药物辅助治疗的作用外，及早开始治疗对提升患者视力预后也有积极的作用。病例1患者接受了双眼玻璃体腔注射抗VEGF药物辅助的玻璃体手术，病例2患者先行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后再接受PRP治疗，且这两例患者的治疗较早开始，最终BCVA达到0.4～1.0。此外，既往研究发现，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为治疗CML的一线药物，可能对糖尿病视网膜血管病变具有潜在影响。Schmid等[12]报道了1例合并CML的1型糖尿病青少年患者突然出现了的严重非PDR，其视网膜病变在单用化学药物治疗（伊马替尼和羟基脲片）后自发缓解。然而，同样作为TKI药物的尼洛替尼却被报道有胰岛素抵抗作用致血糖升高[13]，从而加重视网膜微血管病变的恶化。本研究中的病例1患者发病前出现的大幅度血糖波动可能与尼洛替尼治疗有关。因此，尼洛替尼被用于治疗合并糖尿病的CML患者时需要内科医生与眼科医生共同谨慎评估。
与本研究病例2患者类似，既往也有文献报道过多例首诊于眼科的DR合并CML病例[2-4]。这可能是因为CML起病多隐匿，进展缓慢，40%以上的患者无临床症状或仅有乏力、低热或脾大等轻微表现[14]。
结合本组患者的临床资料与既往文献报道结果，我们认为针对合并有CML的DR患者的诊治应当更加积极。血液科、内分泌科医生应推荐明确诊断CML的糖尿病患者尽快到眼科筛查随访，同时还应警惕全身化学药物治疗对视网膜病变的影响。我们推荐将这类患者的眼科随访间隔缩短至1个月，以防病情的突然恶化。在病情进展或发现荧光素眼底血管造影呈现大片CNP情况下，应尽早接受PRP或其他预防性治疗，以期提升预后。此外，由于CML缺乏典型全身表现，如发现DR患者的视网膜病变与糖尿病病程不一致或迅速进展至PDR，应考虑合并血液系统疾病的可能，补充全身检查。
本研究还仍有部分疑问未能解决，如这类患者的视网膜病变进展时间与CML发病时间呈现一定规律，而与糖尿病病程无显著联系，那么是否可以考虑用糖尿病和CML共同导致的增生性视网膜病变代替PDR的诊断，这值得临床进一步思考。Chawla等[2]报道的6例患者均未出现黄斑水肿，而本研究5例10只眼也仅有1只眼出现黄斑水肿，这是否与血液系统疾病相关，亦或是年龄因素也值得探讨。由于合并CML的PDR患者较为罕见，本研究样本数较少，整体随访时间不够长，具有一定局限性，需要未来进一步评估验证。
