引用本文： 王琼, 丁小燕, 黄思建, 黎小瑜, 孙立梅, 李松珊, 张婷, 黄莉, 李加青. 色素失禁症相关视网膜病变12例患者临床分析. 中华眼底病杂志, 2021, 37(4): 277-283. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200826-00407 复制
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色素失禁症（IP）又称为Bloch Sulzberger综合征，是一种临床较少见的X染色体显性遗传病，其致病基因为IKBKG（又称为NEMO），定位于Xq28[1]。由于男性患者多于出生前死亡[2]，临床所见患者多为女性。IP主要影响外胚层器官，引起皮肤、牙、骨骼、眼和神经系统多种变化，其中35%～77%的患者累及眼部[3]。IP相关视网膜病变与早产儿视网膜病变（ROP）相似，多表现为视网膜血管异常，包括存在无血管区、血管纡曲扩张和闭塞、新生血管形成等，晚期玻璃体增生引起渗出性或牵引性视网膜脱离，部分患眼伴有视神经萎缩、斜视、白内障、眼球震颤等[2]。目前关于IP相关视网膜病变多为个案报道。我们回顾性分析了一组IP患者的临床资料，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床病例研究。本研究经中山大学中山眼科中心伦理委员会审批（伦理编号：2014MEKY048）。行基因检测者，患儿监护人或患者均获知情并签署相关书面文件。
2015年1月至2018年12月于中山大学中山眼科中心检查确诊的IP或IP相关视网膜病变患者12例24只眼纳入本研究。年龄＞4岁患者行最佳矫正视力（BCVA）检查和眼压测量。所有患者均于表面麻醉或全身麻醉下行眼前节、玻璃体、眼底检查。眼底检查采用儿童广角数码视网膜成像系统或激光扫描检眼镜进行，必要时行荧光素眼底血管造影（FFA）检查。行基因检测8例。
详细询问家族遗传史，特别注意患者母亲皮肤情况和眼病表现。记录患儿出生孕周、生产方式、出生体重和全身病史；母亲孕期用药史、流产史。
参照文献[4]的标准确立IP诊断标准：（1）有阳性家族史者，符合1条以下主要指标：①典型皮疹史；②色素沉着；③皮肤毛发损伤；④秃顶；⑤牙齿异常；⑥视网膜病变；⑦多次妊娠男胎流产证据。（2）无阳性家族史者，至少需要1条以下主要指标及1条次要指标。主要指标：①典型新生儿期红斑、水疱，水疱内含嗜酸性粒细胞；②典型躯干部线状色素沉着；③皮肤线状萎缩或秃发。次要指标：①牙齿异常；②秃发；③指甲异常；④视网膜病变。
参照文献[5-6]的分类方法对IP相关视网膜病变进行分级（表1）。双眼等级不同者定义为不对称型。
表1
色素失禁症相关视网膜病变分级
符合以下至少1项时定义为有活动性病变：（1）周边视网膜有大于10个视盘直径的无血管区，并伴有血管扩张、纡曲改变。（2）有明确视网膜新生血管及渗漏。（3）可见视网膜出血或玻璃体积血。（4）局限的牵引性视网膜脱离。有活动性病变者，给予抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗、视网膜激光光凝或玻璃体切割手术（PPV）；无活动性病变者给予观察。所有患者1～3个月随访1次。随访时间6～42个月，平均随访时间18.7个月。
行基因检测的8例患者，抽取外周静脉血5 ml，按标准流程提取基因组DNA，对质量达标样品构建测序文库。利用液相杂交法将探针与目标区域结合，洗去非目标区域片段后，将目标区域回收并进行扩增。质检合格的样品在精确定量后进行高通量测序，使用全外显子检测模块对23 585个基因编码区进行检测。根据文献[7]报道，IP与IKBKG基因4～10号外显子缺失有关，设计引物In2和JF3R。长片段聚合酶链式反应（L-PCR）对IKBKG基因4～10号外显子进行检测。其余外显子区域因存在假基因（ΔIKBKG），采用目前可获得的方法难以查出。
采用IBM SPSS25.0软件行统计学分析。离散型变量（如患者例数等）以频数和频率（百分数）表示；连续型变量使用正态性Kolmogotov-Smirnov方法进行正态性检验；符合正态分布的变量以平均数和标准差表示，并使用t检验进行总体均值的比较；不符合正态分布的变量以中位数表示，并使用非参数检验（Mann-Whitney U检验）进行总体中位数的比较。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
患者均为女性。首诊眼科时年龄1个月～31岁，平均年龄（6.3±9.8）岁。≤10岁9例（75%，9/12），其中＜1岁3例；＞10岁3例（25%，3/12），其中＞18岁2例。试管婴儿1例。顺产8例，剖宫产4例。早产儿2例，其中胎龄33、35周各1例；足月儿10例，其中胎龄37～41周7例，＞41周3例。出生体重＜2500 g 3例，2800～4000 g 9例。4例患者母亲幼时有皮肤病变，均未获诊断。所有患者母亲均未发现明显眼部病变。5例患者母亲曾有自然流产史，其中≥2次者3例，1次者2例（表2）。
表2
色素失禁症（IP）或IP相关视网膜病变患者临床资料
因皮肤病变儿科确诊IP者6例（50%，6/12）。其中，根据儿科医生建议主动行眼科筛查（转诊者）3例（25%，3/12），其平均年龄（0.4±0.5）岁（中位年龄：2个月），首诊既确诊；未获转诊建议9例（非转诊者），包括因视力障碍首诊眼科者3例（25%，3/12）和眼科就诊前未确诊IP者6例（50%，6/12），其首诊平均年龄（8.2±10.8）岁（中位年龄：3岁）。非转诊者首诊年龄较转诊者大，差异有统计学意义（Z=−2.141，P＜0.05）。非转诊者9例中，因视力不佳、眼球小、白瞳、斜视而就诊者分别为6、1、1、1例。
12例中，四肢或躯干部散在色素沉着9例，色素消退期皮肤表现2例，无相关皮肤改变1例。4岁以上首诊患儿皮肤改变轻微。瘢痕性顶秃5例。牙齿发育异常8例，包括缺牙、呈锥形牙、牙齿切缘不规整。合并癫痫、动脉导管未闭、房间隔缺损、甲状腺功能低下1例；未见其他全身改变11例（表2）。
行BCVA检查和眼压测量3例6只眼。其中，BCVA无光感者2只眼；手动/50 cm者1只眼；0.32～1.0者3只眼。眼压均未见异常。眼底未见明显异常1例2只眼（8.3%，2/24）。IP相关视网膜病变11例22只眼（91.7%，22/24）。24只眼中，玻璃体积血1只眼（4.2%，1/24），视网膜色素上皮（RPE）异常或脱失5只眼（20.8%，5/24），视网膜皱襞（图1A）1只眼（4.2%，1/24），黄斑异位（图1B）1只眼（4.2%，1/24），视网膜周边部无血管区（图1C）3只眼（12.5%，3/24），视网膜新生血管（图1D）5只眼（20.8%，5/24），全周视网膜脱离、眼球萎缩（图1E）6只眼（25.0%，6/24）。
图1
色素失禁症相关视网膜病变患者彩色眼底像。1A示视网膜皱襞（白箭）；1B示黄斑异位（白箭）；1C示视网膜周边部无血管区（白箭）；1D示视网膜新生血管（白箭）；1E示全周视网膜脱离
11例15只眼行FFA检查，7例7只眼因对侧眼全视网膜脱离未行FFA检查。其中，未见明显异常1只眼，视网膜周边无血管区（图2A）13只眼（86.7%，13/15），视网膜新生血管局灶性强荧光且晚期荧光素渗漏增大（图2B）6只眼（40%，6/15），视网膜末梢血管纡曲、扩张伴轻微荧光素渗漏者（图2C）9只眼（60%，9/15），视网膜周边部血管吻合支（图2D）6只眼（40%，6/15），周边末梢血管襻样改变（图2E）4只眼（26.7%，4/15），视网膜皱襞（图2F）2只眼（13.3%，2/15），黄斑区无血管区缩小（图2G）2只眼（13.3%，2/15），黄斑部异常视网膜血管1只眼（6.7%，1/15），视网膜前出血1只眼（6.7%，1/15）。
图2
色素失禁症相关视网膜病变患者荧光素眼底血管造影像。2A示视网膜周边部无血管区（白箭）；2B示视网膜新生血管局灶性强荧光，晚期荧光素渗漏增大（白箭）；2C示视网膜末梢血管纡曲、扩张伴轻微荧光素渗漏（白箭）；2D示视网膜周边部血管吻合支（白箭）；2E示视网膜周边末梢血管襻样改变（白箭）；2F示视网膜皱襞（白箭）；2G示黄斑区无血管区缩小（白箭）
24只眼中，存在并发症10只眼（41.7%，10/24）。其中，并发性白内障8只眼（33.3%，8/24），眼球震颤2只眼（8.3%，2/24），继发性青光眼、高度近视、直觉性内斜视及眼球萎缩各1只眼（4.2%，1/24）。
IP相关视网膜病变分级结果显示，根据Holmstrom和Thoren[5]分类法，24只眼中，眼底未见明显异常者1只眼，1、2、3级者分别为5、9、9只眼。双眼对称者3例，不对称者9例。转诊者3例6只眼中，未见明显异常1只眼，1、2、3级分别为2、2、1只眼。非转诊者9例18只眼中，1、2、3级分别为3、7、8只眼。根据Peng等[6]分类法，24只眼中，眼底未见明显异常2只眼，1、2、3、4、5级分别为5、2、8、1、6只眼。双眼对称者4例，不对称者8例。转诊者3例6只眼中，眼底未见明显异常2只眼；1、2、3级分别为2、1、1只眼，平均级数1.167级（中位级数：1级）。非转诊者9例18只眼中，1、2、3、4、5级分别为3、1、7、1、6只眼，平均级数为3.334级（中位级数：3级）。转诊者、非转诊者视网膜病变分级比较，差异有统计学意义（Z=−2.752，P=0.006）（表3）。
表3
色素失禁症（IP）或IP相关视网膜病变患者眼部、治疗情况和基因检测结果
24只眼中，眼底有活动性病变7只眼（29.2%，7/24）。其中，视网膜周边部新生血管6只眼；玻璃体积血合并高眼压1只眼。行单纯视网膜激光光凝治疗2只眼，单次抗VEGF药物治疗1只眼，激光联合抗VEGF药物治疗1只眼，PPV联合激光光凝治疗2只眼，预防性激光虹膜周边切除1只眼。眼底无活动性病变17只眼。随访期间，眼底病变未进展23只眼。凡进行视网膜激光光凝治疗者视网膜病变活动性有效控制（图3），且随访期内无明显进展；仅1只眼行单纯抗VEGF药物治疗者复发视网膜视盘新生血管，再次行抗VEGF药物治疗，效果不佳，因患儿脑电图提示癫痫，患儿家属拒绝全身麻醉下行激光治疗，末次随访时发展为玻璃体积血。
图3
色素失禁症相关视网膜病变患者治疗前后荧光素眼底血管造影像。3A示治疗前，可见视网膜新生血管；3B示治疗后，视网膜新生血管消退，眼底见大量激光斑
行基因检测的8例中，IKBKG基因4～10号外显子缺失（图4）3例（37.5%，3/8），该突变是已知突变[7-8]。检出基因突变者与未检出者之间，临床表型未见明显差异。
图4
色素失禁症患者基因测序图。4A示例序5及其母亲；4B示例序10及其母亲。患者及其母亲IKBKG基因4~10号外显子均发生缺失
3 讨论
IP或Bloch-Sulzberger综合征是一种罕见的X连锁显性多系统疾病，主要累及皮肤、牙、眼、神经系统及骨骼等外胚层组织[4, 9]。90%以上患者出生后出现皮肤改变，表现为四肢及躯干部散在色素沉着，且皮肤改变为自限性，至学龄前可完全消退。本组12例患者中，转诊至眼科进行主动筛查3例，以眼科症状为首诊9例。患儿家长主诉中均未提及皮肤病变，颜面部等暴露区域也未见皮肤改变，在进一步询问皮肤病史或全身皮肤检查时，明确具有皮肤特征性改变进而确立诊断。临床中年轻女性出现不明原因视网膜新生血管或增生性改变时，需要考虑IP的可能。
IP最具特征性病变包括视网膜血管发育异常和RPE改变，常出现视网膜缺血和新生血管，伴有出血、渗出、纤维增生和牵拉性视网膜脱离，与ROP和家族性渗出性视网膜病变（FEVR）不易鉴别[10-16]。本组IP患儿与ROP、FEVR不同，91.7%的患儿为双眼同时发病（11/12）且具有高度不对称性（66.7%，8/12），可作为鉴别要点辅助诊断，且不可遗漏对侧眼的详细检查，尤其是周边部视网膜情况。
IP眼部表现多样，以视网膜血管性病变及RPE改变为典型特征，但具有显著异质性[2]。本组12例24只眼中，主动筛查者3例6只眼眼底病变程度轻，其中1例2只眼眼底未见明显异常，RPE异常、视网膜周边部无血管区、视网膜周边部新生血管分别为2、1、1只眼，未见全视网膜脱离等终末期改变。以眼部症状首诊的非转诊者9例18只眼中，RPE异常、视网膜周边部无血管区、视网膜周边部新生血管、全周视网膜脱离、眼球萎缩分别为3、1、7、7只眼。转诊者与非转诊者确诊年龄差异有统计学意义，且非转诊者眼底病变严重程度显著高于转诊者。一项回顾性研究表明，多数IP患者为足月婴儿，出生体重正常，不属于新生儿眼病筛查范围，临床上容易被忽略[16]。同一项大样本研究表明，IP相关视网膜病变几乎均发生在出生后1周内（65/66），甚至多数在3 d内（62/65）[16]。上述研究结果表明，多数IP患者若能出生后立即接受筛查，有利于早诊断早治疗，保存患儿有用视功能。因此，应加强多学科协作，新生儿科、皮肤科和眼科医生通力合作，重视IP眼底筛查[5, 17]。我们建议疑诊IP患儿出生后应尽早进行眼底筛查，以72 h内为佳。若随访发现眼部异常应酌情增加随访频率，并建议行FFA检查以协助诊断、指导治疗。
IP遗传方式为X连锁显性遗传，其发病与IKBKG基因缺陷有关。IKBKG位于Xq28染色体，长23 kb，包含10个外显子，编码415个氨基酸。IP临床基因检测阳性率低，本组行基因检测的8例中，阳性率为37.5%。其原因主要为：（1）假基因的干扰，IKBKG基因下游35.5 kb的重复区域中，存在一个高度同源的假基因，称为ΔIKBKG，序列排列方向与IKBKG基因相反。（2）基因长片段缺失，IP发病并非由传统点突变引起，而是与IKBKG基因的外显子4～10的长片段缺失有关。目前下一代基因测序（NGS）技术对该基因的长片段检测无效，需使用L-PCR技术。约80%的IP患者由IKBKG基因4～10号外显子缺失导致[18]。本组行全外显子组测序分析的8例患者中，仅3例（37.5%）检测到IKBKG基因4～10外显子缺失，其余5例均未检测出疾病相关变异。所以，IKBKG基因检测到致病突变可明确诊断，但阴性不能排除该诊断。目前主要基于临床表现即可确立诊断，同时家族史或母亲既往流产史有利于确立诊断[18-19]。
由于IP与ROP临床表现相似，既往常用冷冻疗法或激光光凝对无血管区进行治疗，预防视网膜脱离或视网膜新生血管导致的玻璃体积血[20-22]。然而，上述两种方法疗效有限并可引起大面积视野缺损[23]。目前抗VEGF药物治疗IP相关视网膜病变成为临床首选。本研究结果显示，视网膜激光光凝联合或不联合玻璃体腔注射抗VEGF药物均可有效抑制IP相关视网膜病变的新生血管形成。既往研究也表明，抗VEGF药物治疗IP相关视网膜新生血管可获得一定疗效[24]。仅当出现不可吸收的玻璃体积血或视网膜脱离等严重并发症时，方选择PPV[25]。
由于IP临床罕见，本研究为单中心回顾性观察，因此存在样本量小、临床治疗方案不统一等局限性。但本研究为迄今为止国内最大IP研究之一，具有随访时间长，有基因学诊断支持等优点。通过12例患者的临床资料和基因学诊断的总结，我们建议，对IP患儿只有做到出生后早筛查、密切随访，必要时给予抗VEGF药物或激光光凝治疗，方能保存患者有用视功能。眼科医生需注意其随年龄而变化的皮肤病变，询问病史，快速确定诊断，避免误诊和漏诊。鉴于目前该病基因学诊断的阳性率低，需正确客观解读基因诊断结果。
色素失禁症（IP）又称为Bloch Sulzberger综合征，是一种临床较少见的X染色体显性遗传病，其致病基因为IKBKG（又称为NEMO），定位于Xq28[1]。由于男性患者多于出生前死亡[2]，临床所见患者多为女性。IP主要影响外胚层器官，引起皮肤、牙、骨骼、眼和神经系统多种变化，其中35%～77%的患者累及眼部[3]。IP相关视网膜病变与早产儿视网膜病变（ROP）相似，多表现为视网膜血管异常，包括存在无血管区、血管纡曲扩张和闭塞、新生血管形成等，晚期玻璃体增生引起渗出性或牵引性视网膜脱离，部分患眼伴有视神经萎缩、斜视、白内障、眼球震颤等[2]。目前关于IP相关视网膜病变多为个案报道。我们回顾性分析了一组IP患者的临床资料，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床病例研究。本研究经中山大学中山眼科中心伦理委员会审批（伦理编号：2014MEKY048）。行基因检测者，患儿监护人或患者均获知情并签署相关书面文件。
2015年1月至2018年12月于中山大学中山眼科中心检查确诊的IP或IP相关视网膜病变患者12例24只眼纳入本研究。年龄＞4岁患者行最佳矫正视力（BCVA）检查和眼压测量。所有患者均于表面麻醉或全身麻醉下行眼前节、玻璃体、眼底检查。眼底检查采用儿童广角数码视网膜成像系统或激光扫描检眼镜进行，必要时行荧光素眼底血管造影（FFA）检查。行基因检测8例。
详细询问家族遗传史，特别注意患者母亲皮肤情况和眼病表现。记录患儿出生孕周、生产方式、出生体重和全身病史；母亲孕期用药史、流产史。
参照文献[4]的标准确立IP诊断标准：（1）有阳性家族史者，符合1条以下主要指标：①典型皮疹史；②色素沉着；③皮肤毛发损伤；④秃顶；⑤牙齿异常；⑥视网膜病变；⑦多次妊娠男胎流产证据。（2）无阳性家族史者，至少需要1条以下主要指标及1条次要指标。主要指标：①典型新生儿期红斑、水疱，水疱内含嗜酸性粒细胞；②典型躯干部线状色素沉着；③皮肤线状萎缩或秃发。次要指标：①牙齿异常；②秃发；③指甲异常；④视网膜病变。
参照文献[5-6]的分类方法对IP相关视网膜病变进行分级（表1）。双眼等级不同者定义为不对称型。
表1
色素失禁症相关视网膜病变分级
符合以下至少1项时定义为有活动性病变：（1）周边视网膜有大于10个视盘直径的无血管区，并伴有血管扩张、纡曲改变。（2）有明确视网膜新生血管及渗漏。（3）可见视网膜出血或玻璃体积血。（4）局限的牵引性视网膜脱离。有活动性病变者，给予抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗、视网膜激光光凝或玻璃体切割手术（PPV）；无活动性病变者给予观察。所有患者1～3个月随访1次。随访时间6～42个月，平均随访时间18.7个月。
行基因检测的8例患者，抽取外周静脉血5 ml，按标准流程提取基因组DNA，对质量达标样品构建测序文库。利用液相杂交法将探针与目标区域结合，洗去非目标区域片段后，将目标区域回收并进行扩增。质检合格的样品在精确定量后进行高通量测序，使用全外显子检测模块对23 585个基因编码区进行检测。根据文献[7]报道，IP与IKBKG基因4～10号外显子缺失有关，设计引物In2和JF3R。长片段聚合酶链式反应（L-PCR）对IKBKG基因4～10号外显子进行检测。其余外显子区域因存在假基因（ΔIKBKG），采用目前可获得的方法难以查出。
采用IBM SPSS25.0软件行统计学分析。离散型变量（如患者例数等）以频数和频率（百分数）表示；连续型变量使用正态性Kolmogotov-Smirnov方法进行正态性检验；符合正态分布的变量以平均数和标准差表示，并使用t检验进行总体均值的比较；不符合正态分布的变量以中位数表示，并使用非参数检验（Mann-Whitney U检验）进行总体中位数的比较。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
患者均为女性。首诊眼科时年龄1个月～31岁，平均年龄（6.3±9.8）岁。≤10岁9例（75%，9/12），其中＜1岁3例；＞10岁3例（25%，3/12），其中＞18岁2例。试管婴儿1例。顺产8例，剖宫产4例。早产儿2例，其中胎龄33、35周各1例；足月儿10例，其中胎龄37～41周7例，＞41周3例。出生体重＜2500 g 3例，2800～4000 g 9例。4例患者母亲幼时有皮肤病变，均未获诊断。所有患者母亲均未发现明显眼部病变。5例患者母亲曾有自然流产史，其中≥2次者3例，1次者2例（表2）。
表2
色素失禁症（IP）或IP相关视网膜病变患者临床资料
因皮肤病变儿科确诊IP者6例（50%，6/12）。其中，根据儿科医生建议主动行眼科筛查（转诊者）3例（25%，3/12），其平均年龄（0.4±0.5）岁（中位年龄：2个月），首诊既确诊；未获转诊建议9例（非转诊者），包括因视力障碍首诊眼科者3例（25%，3/12）和眼科就诊前未确诊IP者6例（50%，6/12），其首诊平均年龄（8.2±10.8）岁（中位年龄：3岁）。非转诊者首诊年龄较转诊者大，差异有统计学意义（Z=−2.141，P＜0.05）。非转诊者9例中，因视力不佳、眼球小、白瞳、斜视而就诊者分别为6、1、1、1例。
12例中，四肢或躯干部散在色素沉着9例，色素消退期皮肤表现2例，无相关皮肤改变1例。4岁以上首诊患儿皮肤改变轻微。瘢痕性顶秃5例。牙齿发育异常8例，包括缺牙、呈锥形牙、牙齿切缘不规整。合并癫痫、动脉导管未闭、房间隔缺损、甲状腺功能低下1例；未见其他全身改变11例（表2）。
行BCVA检查和眼压测量3例6只眼。其中，BCVA无光感者2只眼；手动/50 cm者1只眼；0.32～1.0者3只眼。眼压均未见异常。眼底未见明显异常1例2只眼（8.3%，2/24）。IP相关视网膜病变11例22只眼（91.7%，22/24）。24只眼中，玻璃体积血1只眼（4.2%，1/24），视网膜色素上皮（RPE）异常或脱失5只眼（20.8%，5/24），视网膜皱襞（图1A）1只眼（4.2%，1/24），黄斑异位（图1B）1只眼（4.2%，1/24），视网膜周边部无血管区（图1C）3只眼（12.5%，3/24），视网膜新生血管（图1D）5只眼（20.8%，5/24），全周视网膜脱离、眼球萎缩（图1E）6只眼（25.0%，6/24）。
图1
色素失禁症相关视网膜病变患者彩色眼底像。1A示视网膜皱襞（白箭）；1B示黄斑异位（白箭）；1C示视网膜周边部无血管区（白箭）；1D示视网膜新生血管（白箭）；1E示全周视网膜脱离
11例15只眼行FFA检查，7例7只眼因对侧眼全视网膜脱离未行FFA检查。其中，未见明显异常1只眼，视网膜周边无血管区（图2A）13只眼（86.7%，13/15），视网膜新生血管局灶性强荧光且晚期荧光素渗漏增大（图2B）6只眼（40%，6/15），视网膜末梢血管纡曲、扩张伴轻微荧光素渗漏者（图2C）9只眼（60%，9/15），视网膜周边部血管吻合支（图2D）6只眼（40%，6/15），周边末梢血管襻样改变（图2E）4只眼（26.7%，4/15），视网膜皱襞（图2F）2只眼（13.3%，2/15），黄斑区无血管区缩小（图2G）2只眼（13.3%，2/15），黄斑部异常视网膜血管1只眼（6.7%，1/15），视网膜前出血1只眼（6.7%，1/15）。
图2
色素失禁症相关视网膜病变患者荧光素眼底血管造影像。2A示视网膜周边部无血管区（白箭）；2B示视网膜新生血管局灶性强荧光，晚期荧光素渗漏增大（白箭）；2C示视网膜末梢血管纡曲、扩张伴轻微荧光素渗漏（白箭）；2D示视网膜周边部血管吻合支（白箭）；2E示视网膜周边末梢血管襻样改变（白箭）；2F示视网膜皱襞（白箭）；2G示黄斑区无血管区缩小（白箭）
24只眼中，存在并发症10只眼（41.7%，10/24）。其中，并发性白内障8只眼（33.3%，8/24），眼球震颤2只眼（8.3%，2/24），继发性青光眼、高度近视、直觉性内斜视及眼球萎缩各1只眼（4.2%，1/24）。
IP相关视网膜病变分级结果显示，根据Holmstrom和Thoren[5]分类法，24只眼中，眼底未见明显异常者1只眼，1、2、3级者分别为5、9、9只眼。双眼对称者3例，不对称者9例。转诊者3例6只眼中，未见明显异常1只眼，1、2、3级分别为2、2、1只眼。非转诊者9例18只眼中，1、2、3级分别为3、7、8只眼。根据Peng等[6]分类法，24只眼中，眼底未见明显异常2只眼，1、2、3、4、5级分别为5、2、8、1、6只眼。双眼对称者4例，不对称者8例。转诊者3例6只眼中，眼底未见明显异常2只眼；1、2、3级分别为2、1、1只眼，平均级数1.167级（中位级数：1级）。非转诊者9例18只眼中，1、2、3、4、5级分别为3、1、7、1、6只眼，平均级数为3.334级（中位级数：3级）。转诊者、非转诊者视网膜病变分级比较，差异有统计学意义（Z=−2.752，P=0.006）（表3）。
表3
色素失禁症（IP）或IP相关视网膜病变患者眼部、治疗情况和基因检测结果
24只眼中，眼底有活动性病变7只眼（29.2%，7/24）。其中，视网膜周边部新生血管6只眼；玻璃体积血合并高眼压1只眼。行单纯视网膜激光光凝治疗2只眼，单次抗VEGF药物治疗1只眼，激光联合抗VEGF药物治疗1只眼，PPV联合激光光凝治疗2只眼，预防性激光虹膜周边切除1只眼。眼底无活动性病变17只眼。随访期间，眼底病变未进展23只眼。凡进行视网膜激光光凝治疗者视网膜病变活动性有效控制（图3），且随访期内无明显进展；仅1只眼行单纯抗VEGF药物治疗者复发视网膜视盘新生血管，再次行抗VEGF药物治疗，效果不佳，因患儿脑电图提示癫痫，患儿家属拒绝全身麻醉下行激光治疗，末次随访时发展为玻璃体积血。
图3
色素失禁症相关视网膜病变患者治疗前后荧光素眼底血管造影像。3A示治疗前，可见视网膜新生血管；3B示治疗后，视网膜新生血管消退，眼底见大量激光斑
行基因检测的8例中，IKBKG基因4～10号外显子缺失（图4）3例（37.5%，3/8），该突变是已知突变[7-8]。检出基因突变者与未检出者之间，临床表型未见明显差异。
图4
色素失禁症患者基因测序图。4A示例序5及其母亲；4B示例序10及其母亲。患者及其母亲IKBKG基因4~10号外显子均发生缺失
3 讨论
IP或Bloch-Sulzberger综合征是一种罕见的X连锁显性多系统疾病，主要累及皮肤、牙、眼、神经系统及骨骼等外胚层组织[4, 9]。90%以上患者出生后出现皮肤改变，表现为四肢及躯干部散在色素沉着，且皮肤改变为自限性，至学龄前可完全消退。本组12例患者中，转诊至眼科进行主动筛查3例，以眼科症状为首诊9例。患儿家长主诉中均未提及皮肤病变，颜面部等暴露区域也未见皮肤改变，在进一步询问皮肤病史或全身皮肤检查时，明确具有皮肤特征性改变进而确立诊断。临床中年轻女性出现不明原因视网膜新生血管或增生性改变时，需要考虑IP的可能。
IP最具特征性病变包括视网膜血管发育异常和RPE改变，常出现视网膜缺血和新生血管，伴有出血、渗出、纤维增生和牵拉性视网膜脱离，与ROP和家族性渗出性视网膜病变（FEVR）不易鉴别[10-16]。本组IP患儿与ROP、FEVR不同，91.7%的患儿为双眼同时发病（11/12）且具有高度不对称性（66.7%，8/12），可作为鉴别要点辅助诊断，且不可遗漏对侧眼的详细检查，尤其是周边部视网膜情况。
IP眼部表现多样，以视网膜血管性病变及RPE改变为典型特征，但具有显著异质性[2]。本组12例24只眼中，主动筛查者3例6只眼眼底病变程度轻，其中1例2只眼眼底未见明显异常，RPE异常、视网膜周边部无血管区、视网膜周边部新生血管分别为2、1、1只眼，未见全视网膜脱离等终末期改变。以眼部症状首诊的非转诊者9例18只眼中，RPE异常、视网膜周边部无血管区、视网膜周边部新生血管、全周视网膜脱离、眼球萎缩分别为3、1、7、7只眼。转诊者与非转诊者确诊年龄差异有统计学意义，且非转诊者眼底病变严重程度显著高于转诊者。一项回顾性研究表明，多数IP患者为足月婴儿，出生体重正常，不属于新生儿眼病筛查范围，临床上容易被忽略[16]。同一项大样本研究表明，IP相关视网膜病变几乎均发生在出生后1周内（65/66），甚至多数在3 d内（62/65）[16]。上述研究结果表明，多数IP患者若能出生后立即接受筛查，有利于早诊断早治疗，保存患儿有用视功能。因此，应加强多学科协作，新生儿科、皮肤科和眼科医生通力合作，重视IP眼底筛查[5, 17]。我们建议疑诊IP患儿出生后应尽早进行眼底筛查，以72 h内为佳。若随访发现眼部异常应酌情增加随访频率，并建议行FFA检查以协助诊断、指导治疗。
IP遗传方式为X连锁显性遗传，其发病与IKBKG基因缺陷有关。IKBKG位于Xq28染色体，长23 kb，包含10个外显子，编码415个氨基酸。IP临床基因检测阳性率低，本组行基因检测的8例中，阳性率为37.5%。其原因主要为：（1）假基因的干扰，IKBKG基因下游35.5 kb的重复区域中，存在一个高度同源的假基因，称为ΔIKBKG，序列排列方向与IKBKG基因相反。（2）基因长片段缺失，IP发病并非由传统点突变引起，而是与IKBKG基因的外显子4～10的长片段缺失有关。目前下一代基因测序（NGS）技术对该基因的长片段检测无效，需使用L-PCR技术。约80%的IP患者由IKBKG基因4～10号外显子缺失导致[18]。本组行全外显子组测序分析的8例患者中，仅3例（37.5%）检测到IKBKG基因4～10外显子缺失，其余5例均未检测出疾病相关变异。所以，IKBKG基因检测到致病突变可明确诊断，但阴性不能排除该诊断。目前主要基于临床表现即可确立诊断，同时家族史或母亲既往流产史有利于确立诊断[18-19]。
由于IP与ROP临床表现相似，既往常用冷冻疗法或激光光凝对无血管区进行治疗，预防视网膜脱离或视网膜新生血管导致的玻璃体积血[20-22]。然而，上述两种方法疗效有限并可引起大面积视野缺损[23]。目前抗VEGF药物治疗IP相关视网膜病变成为临床首选。本研究结果显示，视网膜激光光凝联合或不联合玻璃体腔注射抗VEGF药物均可有效抑制IP相关视网膜病变的新生血管形成。既往研究也表明，抗VEGF药物治疗IP相关视网膜新生血管可获得一定疗效[24]。仅当出现不可吸收的玻璃体积血或视网膜脱离等严重并发症时，方选择PPV[25]。
由于IP临床罕见，本研究为单中心回顾性观察，因此存在样本量小、临床治疗方案不统一等局限性。但本研究为迄今为止国内最大IP研究之一，具有随访时间长，有基因学诊断支持等优点。通过12例患者的临床资料和基因学诊断的总结，我们建议，对IP患儿只有做到出生后早筛查、密切随访，必要时给予抗VEGF药物或激光光凝治疗，方能保存患者有用视功能。眼科医生需注意其随年龄而变化的皮肤病变，询问病史，快速确定诊断，避免误诊和漏诊。鉴于目前该病基因学诊断的阳性率低，需正确客观解读基因诊断结果。
