巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎（CMVR）是血液病患者异基因造血干细胞移植手术后常见的眼部机会性感染，常发生于手术后3个月内发生CMV激活、血液CMV峰值较高、CMV病毒血症时间较长、人类白细胞抗原不相合移植、非亲缘供体移植、单倍体移植、儿童造血干细胞移植、淋巴细胞植活延迟、手术后发生急慢性移植物抗宿主病患者。患者视力预后与CMVR在视网膜上病变的面积、累及象限的个数及是否累及黄斑、玻璃体CMV载量有关，与是否合并血液及玻璃体液的Epstein-Barr病毒感染无关。CMVR的发病率逐年升高，关注全身危险因素及流行病学可以帮助眼科医生在诊疗时提供更有效的指导意见，帮助患者改善视力预后，减少甚至避免CMVR致盲的发生。
引用本文： 张川, 黎晓新, 苗恒, 侯婧. 异基因造血干细胞移植手术后并发巨细胞病毒视网膜炎的全身危险因素及流行病学研究现状与进展. 中华眼底病杂志, 2021, 37(5): 404-408. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200218-00063 复制
巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎（CMVR）是血液病患者异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）手术后眼部机会性感染，潜伏的CMV活化而经血行播散或外源性CMV感染均可导致CMVR发生[1]，中位发病时间为移植后167 d[2]。其常以单侧或双侧视力下降、眼前黑影为首发症状，可引起进行性全层视网膜坏死、视神经萎缩、视网膜脱离，最终导致不可逆视力丧失[3-4]。与CMV引起的其他侵袭性疾病相比，CMVR发生相对更晚，多发生在移植手术3个月以后[5]。Allo-HSCT手术后CMVR发病率约为5%[2]。但近年CMVR的发病率呈升高趋势，主要原因包括单倍体移植及非亲缘供体移植增多、血液病患者移植手术后生存期延长、手术后对移植物抗宿主病（GVHD）治疗的加强、患者对抗病毒药物耐药等[6-8]。患者人数的增加、移植手术后患者眼局部及全身治疗的特殊性等情况均要求我们应更加充分地认识该病。现就Allo-HSCT手术后CMVR的全身危险因素及流行病学研究现状及进展作一综述，以期为临床早期干预从而改善患者视力提供参考。
1 Allo-HSCT手术后CMVR的全身危险因素
对于Allo-HSCT手术后人群，其终身CMVR患病风险更多取决于患者的免疫恢复情况[9]。CMVR常发生于移植手术后CMV激活较早（3个月内）、血液CMV峰值较高、CMV病毒血症时间较长、人类白细胞抗原（HLA）不相合移植、非亲缘供体移植、单倍体移植、儿童造血干细胞移植、淋巴细胞植活延迟、手术后发生急慢性GVHD者。
1.1 移植手术后血液CMV激活
大量文献报道，CMVR主要见于Allo-HSCT手术后3个月内发生CMV激活或CMV相关疾病患者[10]。骨髓移植手术后CD4+T细胞再生的速率缓慢，此阶段其辅助细胞毒性T细胞控制CMV复制的作用十分有限，时间窗通常是3～4个月[11-12]。所以，由淋巴细胞缺失而造成的来自供者的被动免疫的缺失或许是移植手术后造成血液CMV激活的原因，激活的风险高度依赖于CMV特异性T细胞免疫重建的程度[13-16]。而Allo-HSCT手术后CMV的激活情况与Allo-HSCT供体及受体的CMV血清状态、移植类型、淋巴细胞植入延迟、免疫抑制的强度和持续时间以及GVHD的存在有关[17-18]。
供受体血清状态会影响CMV激活，从而影响CMVR患病率。Camargo等[19]发现，Allo-HSCT手术后发生CMVR危险性顺序为D-/R+＞D+/R+＞D+/R-＞D-/ R-（D+：供体血CMV阳性；D-：供体血CMV阴性；R+：受体血CMV阳性；R-：受体血CMV阴性）。
Lin等[20]报道R-患者中有1%出现CMV激活，而在R+患者中CMV激活的比例明显升高（41%）。移植受体的CMV阳性状态是Allo-HSCT手术后CMV激活的重要危险因素，也是移植手术后发生GVHD及致死的主要危险因素[21-22]。
移植供体的血清学阳性状态则是发生CMVR的保护因素。目前已有充分的证据显示，D-/R+所造成的血清CMV转化可能会造成Ⅱ级至Ⅳ级急性GVHD，而D+/R+则不会[19]。此外，Lin等[20]研究表明，D+能将R+患者CMV再激活的风险降低81%。Xhaard等[23]发现，Allo-HSCT手术后CMV病毒血症患者CMVR累计患病率为3.5%，而造血干细胞来自D-的CMV病毒血症移植患者CMVR累计患病率为6.3%。Ljungman等[13]发现，在非亲缘移植中，接受CMV阳性供体的移植后，受体的总生存率、无事件生存率及降低移植相关死亡率方面相比于CMV阴性供体更具优势。但尚无文献报道D+对R-是否存在保护作用。
1.2 CMV激活后血清CMV载量及病毒血症时间
CMV主要通过血视网膜屏障进入视网膜[24-25]，高血液CMV载量是CMVR发病的危险因素。移植手术后的免疫重建总是伴随CMV特异性干扰素-γ应答，提示CMVR的发生可能与机体的免疫重建有关。此外，血眼屏障的存在使系统性抗病毒药物无法进入眼内[5]。一项回顾性队列研究结果显示，在校正的多变量分析中，CMV DNA峰值水平与CMVR的患病相关，当血清CMV峰值超过7.64×104拷贝/ml时，其患CMVR的风险比为25，其受试者工作特征曲线下面积分析显示其截断值为7.64×104拷贝/ml[26]。既往有文献报道，后天性免疫缺陷综合征（AIDS）并发CMVR患者的血清CMV载量截断值为5.00×103拷贝/ml甚至更低，Allo-HSCT手术后并发CMVR者的发病较AIDS并发CMVR者需要更高的病毒载量，原因是AIDS患者体内的人类免疫缺陷病毒会破坏视网膜色素上皮层，从而破坏了血视网膜屏障，最终促使CMV更容易通过外层血视网膜屏障感染内层视网膜[27-28]。尽管CMV DNA峰值水平是CMVR发病的危险因素，但其与视力预后无关。
CMV病毒血症时间较长也是CMVR发病的危险因素。多项回顾性研究结果显示，CMVR患者的CMV病毒血症时间相对非CMVR患者更长[26]。Asano-Mori等[29]的回顾性研究结果显示，在单因素分析中，移植前准备方案中使用阿仑珠单抗、受体CMV阳性状态、先前发生CMV病毒血症、先前使用更昔洛韦是晚期发生CMV病毒血症的危险因素；在多因素分析中，使用糖皮质激素超过0.5 mg/kg、移植前准备方案中使用阿仑珠单抗、移植手术后发生慢性GVHD、受体CMV阳性状态是晚期发生CMV病毒血症的危险因素。
1.3 移植方式
随着移植技术的发展，Allo-HSCT指征的扩大、移植条件的放宽和移植手术后生存率的提高增加了包括CMVR在内的许多机会性感染[23, 26]。HLA不相合移植、非亲缘移植及单倍体移植者，其移植手术后机会性感染CMV的可能性更大，其原因可能与供体与受体间的HLA不同、手术前更强的清髓预处理及更高的手术后急慢性GVHD发病率有关[30-32]。
Jeon等[26]发现，HLA不相合移植者移植手术后CMVR发病率为11.2%，而HLA相合移植者CMVR发病率为2.8%。来自非亲缘供者的移植患者CMVR发病率为10.3%，明显高于来自亲缘供者。Hiwarkar等[5]研究也发现，HLA不相合移植是Allo-HSCT手术后CMVR的独立危险因素。单倍体移植患者的CMV抗原血症发生率高于HLA配对移植[33]。Hiwarkar等[5]还报道了儿童Allo-HSCT手术后CMVR发病率高于成人，这可能也与儿童进行Allo-HSCT的适应证更广泛有关。包括原发性免疫缺陷病在内的很多原发病容易导致移植前病毒血症，从而增加儿童Allo-HSCT手术后CMVR的风险[5, 34]。
这些结果提示，对于HLA不相合移植、非亲缘移植及单倍体移植者，Allo-HSCT手术后进行常规筛查和早期诊断很有必要。
1.4 淋巴细胞植活延迟
淋巴细胞植活的延迟也是CMVR的危险因素之一。早期CMV感染阶段淋巴细胞的缺失会限制CMV特异性CD8+细胞毒性T细胞及CD4+T辅助细胞的复制，从而影响免疫系统对视网膜CMV的监测[35-36]。Jeon等[26]的回顾性研究数据显示，Allo-HSCT手术后并发CMVR患者的平均淋巴细胞植活时间为17 d，而非CMVR患者的平均淋巴细胞植活时间为12 d。Crippa等[10]将Allo-HSCT手术50 d后的3 d内淋巴细胞计数仍小于300个/mm3定义为淋巴细胞植活延迟，其发现CMVR患者的淋巴细胞植活延迟发生率为0.6%（4/638），而非CMVR患者的淋巴细胞植活延迟发生率明显较低，为0.1%（5/3209）。
1.5 手术后急慢性GVHD
有学者建议对Allo-HSCT手术后发生GVHD的患者进行分级[37-38]。一项回顾性分析结果显示，88%的Allo-HSCT手术后慢性临床广泛性GVHD患者发展为CMVR[10]。Hiwarkar等[5]研究表明，在多变量分析模型中，急性GVHD（2级以上）是Allo-HSCT手术后发生CMVR的危险因素；除此之外，该研究还发现GVHD与HLA不相合移植没有明显的相关关系。
1.6 其他
CMVR患者预后存在较大个体差异[39]。CMVR在视网膜上病变的面积、累及象限的个数以及是否累及黄斑等眼底病变特征会影响其视力预后[40]。Zhang等[41]回顾性研究发现，玻璃体中CMV载量低于1×104拷贝/ml的患眼比高于1×104拷贝/ml的患眼具有更好的视力预后，而HLA不相合移植者相比HLA相合移植者视力预后差；是否合并血及玻璃体液的Epstein-Barr病毒感染对视力预后的影响无统计学意义。
2 CMVR的流行病学
目前研究表明，Allo-HSCT手术后患者CMVR平均发病率约为5%[2]。CMVR会造成明显视力下降，19%～49%的患者视力低于20/40，52%～98%的患者视力低于20/200[42]。
最早，Crippa等[10]回顾分析了1983年1月至1996年12月共14年间10例Allo-HSCT手术后CMVR患者的临床资料。在该项研究中，CMVR中位诊断时间为251 d；Allo-HSCT手术后CMVR发病率（0.19%）高于自体移植者（0.11%）；100 d内发生CMV激活者CMVR发病率（0.70%）高于100 d内未发生CMV激活者（0.10%）；淋巴细胞植活延迟者CMVR发病率（0.60%）高于未发生淋巴细胞植活延迟者（0.10%）；手术后发生慢性GVHD者CMVR发病率（1.20%）高于不发生慢性GVHD者（0.06%）。
其后，Xhaard等[23]回顾分析了2002年1月至2005年6月312例Allo-HSCT手术后患者的临床资料，最终6例发生CMVR，累计发病率为2.2%，中位诊断时间153 d。Xhaard等[23]对比Crippa等[10]在2001年发表的结果，发现其报道的CMVR发病率较Crippa等[10]高出10倍以上，他们认为，发病率的升高提示CMVR作为罕见并发症越来越多的被人们所认识。
2007年，Asano-Mori等[29]报道，由于先前抗病毒药物更昔洛韦的广泛使用，Allo-HSCT手术后100 d内早期CMV疾病已经显著减少，但CMV特异性免疫重建和抗病毒药物耐药性可能是导致CMVR等迟发性CMV发病率增加的主要原因。他们回顾性分析了1998年至2005年间101例成人Allo-HSCT手术后患者，7年间共诊断4例CMVR，发病率为4.0%，中位诊断时间154 d。此外，他们表示移植前方案中化学药物的使用可能影响手术后CMVR的发病率。
为了描述造血干细胞移植和实体器官移植后CMVR的临床特征和结果，Eid等[43]对1990年至2004年在梅奥诊所诊断的移植手术后（包括自体造血干细胞移植1例、肾脏移植5例、肝脏移植2例、心脏移植1例）并发CMVR的患者进行回顾性分析。在该项研究中，15年间共9例14只眼被诊断为CMVR，中位诊断时间9个月。9例CMVR患者中，4例合并其他CMV病（肝炎、肺炎）；CMVR患者中位年龄为58岁；其中男性发病占64%。平均随访时间20个月，视力改善4例（28.5%）、稳定4例（28.5%）、恶化6例（43%）；CMVR复发2例。该研究认为，早期干预可能是CMVR治疗的关键，诊断和治疗的不及时可能会造成不可逆转的视力丧失。
2012年，Jeon等[26]纳入2009年4月至2011年8月共708例Allo-HSCT手术后患者进行回顾分析，其中发生手术后CMV激活363例，该中心对其中270例患者进行了眼部筛查，最终诊断15例CMVR。在该项研究中，CMVR中位诊断时间131 d；男性患者CMVR发病率为3.9%，女性患者发病率为7.8%；HLA相合移植者CMVR发病率为2.8%，而HLA不相合移植者CMVR发病率为11.2%；亲缘移植者CMVR发病率为1.4%，非亲缘移植者CMVR发病率为10.3%；手术后发生急性GVHD者CMVR发病率为7.1%，手术后未发生急性GVHD患者的CMVR发病率为3.9%；手术后发生慢性GVHD者CMVR发病率为6.9%，手术后未发生慢性GVHD患者的CMVR发病率为4.3%。CMVR患者淋巴细胞植活时间中位数为17 d，而非CMVR患者淋巴细胞植活时间中位数为12 d；CMVR患者的CMV DNA平均峰值水平为1.47×105拷贝/ml，而非CMVR患者的CMV DNA平均峰值水平为2.73×104拷贝/ml。CMVR患者的CMV病毒血症持续时间中位数为126 d，而非CMVR患者的CMV病毒血症持续时间中位数为42 d。
2014年，Hiwarkar等[5]对进行Allo-HSCT手术的儿童患者进行回顾性分析，这也是首篇以儿童移植患者作为研究对象的CMVR报道。该研究纳入2005年2月至2010年12月在韩国首尔圣玛丽医院进行Allo-HSCT手术的304例患儿（年龄0.5～197.0个月，中位年龄46个月），并对其中发生明显CMV病毒血症（血CMV≥4.0×103拷贝/ml）的56例患儿进行眼科随诊。发现该组患儿CMV病毒血症的发生率为6.9%。在CMV病中，CMVR最常见，其发病率为4.3%，复发率为2.3%；移植后活动性CMVR的中位诊断时间（199 d）明显晚于其他CMV病（77 d）；初诊时，8例诊断CMVR的患儿双眼受累，随后13例患儿均在随诊过程中转变为双眼受累；13例CMVR患儿中，有3例合并有其他CMV疾病（舌、结肠炎或肺炎）；CMVR与其他CMV病在血CMV峰值上无显著差异，但在病毒动力学和免疫重建方面有显著差异；CMVR患儿首次诊断CMVR前的CMV病毒血症持续时间（137 d）明显长于其他CMV病（71 d）；除慢性CMV病毒血症外，CMVR诊断时血CMV病毒载量（1.5×104拷贝/ml）显著低于其他CMV病（1.1×105拷贝/ml）。
2016年，Kim等[7]回顾性分析了2009年1月至2013年6月在该中心接受肾移植手术（664例）和Allo-HSCT手术（496例）患者的临床资料。4年间D+/R+的Allo-HSCT手术后患者中共4例发生CMVR，发病率0.8%；共21例发生CMV病（累及胃肠道、视网膜、肺部），CMVR占Allo-HSCT手术后CMV病的19%；与肾移植手术相比，Allo-HSCT预防性抗病毒治疗停药后发生CMV病的数量更多，CMVR发病率在Allo-HSCT患者中更高。
总体看，随着Allo-HSCT技术的不断完善，越来越多的患者可以在手术后获得长期存活，CMVR患者的就医和发现概率逐年增加，其流行病学数据不断精确。此外，多种危险因素独立或相互作用，影响着CMVR的发病率及视力预后。限于患者全身情况和疾病发生背景的特殊性，目前对该病的诊疗依据仅限于结果差异较大的回顾性病例系列研究或专家经验，尚无标准化的治疗策略或指南可循。
巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎（CMVR）是血液病患者异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）手术后眼部机会性感染，潜伏的CMV活化而经血行播散或外源性CMV感染均可导致CMVR发生[1]，中位发病时间为移植后167 d[2]。其常以单侧或双侧视力下降、眼前黑影为首发症状，可引起进行性全层视网膜坏死、视神经萎缩、视网膜脱离，最终导致不可逆视力丧失[3-4]。与CMV引起的其他侵袭性疾病相比，CMVR发生相对更晚，多发生在移植手术3个月以后[5]。Allo-HSCT手术后CMVR发病率约为5%[2]。但近年CMVR的发病率呈升高趋势，主要原因包括单倍体移植及非亲缘供体移植增多、血液病患者移植手术后生存期延长、手术后对移植物抗宿主病（GVHD）治疗的加强、患者对抗病毒药物耐药等[6-8]。患者人数的增加、移植手术后患者眼局部及全身治疗的特殊性等情况均要求我们应更加充分地认识该病。现就Allo-HSCT手术后CMVR的全身危险因素及流行病学研究现状及进展作一综述，以期为临床早期干预从而改善患者视力提供参考。
1 Allo-HSCT手术后CMVR的全身危险因素
对于Allo-HSCT手术后人群，其终身CMVR患病风险更多取决于患者的免疫恢复情况[9]。CMVR常发生于移植手术后CMV激活较早（3个月内）、血液CMV峰值较高、CMV病毒血症时间较长、人类白细胞抗原（HLA）不相合移植、非亲缘供体移植、单倍体移植、儿童造血干细胞移植、淋巴细胞植活延迟、手术后发生急慢性GVHD者。
1.1 移植手术后血液CMV激活
大量文献报道，CMVR主要见于Allo-HSCT手术后3个月内发生CMV激活或CMV相关疾病患者[10]。骨髓移植手术后CD4+T细胞再生的速率缓慢，此阶段其辅助细胞毒性T细胞控制CMV复制的作用十分有限，时间窗通常是3～4个月[11-12]。所以，由淋巴细胞缺失而造成的来自供者的被动免疫的缺失或许是移植手术后造成血液CMV激活的原因，激活的风险高度依赖于CMV特异性T细胞免疫重建的程度[13-16]。而Allo-HSCT手术后CMV的激活情况与Allo-HSCT供体及受体的CMV血清状态、移植类型、淋巴细胞植入延迟、免疫抑制的强度和持续时间以及GVHD的存在有关[17-18]。
供受体血清状态会影响CMV激活，从而影响CMVR患病率。Camargo等[19]发现，Allo-HSCT手术后发生CMVR危险性顺序为D-/R+＞D+/R+＞D+/R-＞D-/ R-（D+：供体血CMV阳性；D-：供体血CMV阴性；R+：受体血CMV阳性；R-：受体血CMV阴性）。
Lin等[20]报道R-患者中有1%出现CMV激活，而在R+患者中CMV激活的比例明显升高（41%）。移植受体的CMV阳性状态是Allo-HSCT手术后CMV激活的重要危险因素，也是移植手术后发生GVHD及致死的主要危险因素[21-22]。
移植供体的血清学阳性状态则是发生CMVR的保护因素。目前已有充分的证据显示，D-/R+所造成的血清CMV转化可能会造成Ⅱ级至Ⅳ级急性GVHD，而D+/R+则不会[19]。此外，Lin等[20]研究表明，D+能将R+患者CMV再激活的风险降低81%。Xhaard等[23]发现，Allo-HSCT手术后CMV病毒血症患者CMVR累计患病率为3.5%，而造血干细胞来自D-的CMV病毒血症移植患者CMVR累计患病率为6.3%。Ljungman等[13]发现，在非亲缘移植中，接受CMV阳性供体的移植后，受体的总生存率、无事件生存率及降低移植相关死亡率方面相比于CMV阴性供体更具优势。但尚无文献报道D+对R-是否存在保护作用。
1.2 CMV激活后血清CMV载量及病毒血症时间
CMV主要通过血视网膜屏障进入视网膜[24-25]，高血液CMV载量是CMVR发病的危险因素。移植手术后的免疫重建总是伴随CMV特异性干扰素-γ应答，提示CMVR的发生可能与机体的免疫重建有关。此外，血眼屏障的存在使系统性抗病毒药物无法进入眼内[5]。一项回顾性队列研究结果显示，在校正的多变量分析中，CMV DNA峰值水平与CMVR的患病相关，当血清CMV峰值超过7.64×104拷贝/ml时，其患CMVR的风险比为25，其受试者工作特征曲线下面积分析显示其截断值为7.64×104拷贝/ml[26]。既往有文献报道，后天性免疫缺陷综合征（AIDS）并发CMVR患者的血清CMV载量截断值为5.00×103拷贝/ml甚至更低，Allo-HSCT手术后并发CMVR者的发病较AIDS并发CMVR者需要更高的病毒载量，原因是AIDS患者体内的人类免疫缺陷病毒会破坏视网膜色素上皮层，从而破坏了血视网膜屏障，最终促使CMV更容易通过外层血视网膜屏障感染内层视网膜[27-28]。尽管CMV DNA峰值水平是CMVR发病的危险因素，但其与视力预后无关。
CMV病毒血症时间较长也是CMVR发病的危险因素。多项回顾性研究结果显示，CMVR患者的CMV病毒血症时间相对非CMVR患者更长[26]。Asano-Mori等[29]的回顾性研究结果显示，在单因素分析中，移植前准备方案中使用阿仑珠单抗、受体CMV阳性状态、先前发生CMV病毒血症、先前使用更昔洛韦是晚期发生CMV病毒血症的危险因素；在多因素分析中，使用糖皮质激素超过0.5 mg/kg、移植前准备方案中使用阿仑珠单抗、移植手术后发生慢性GVHD、受体CMV阳性状态是晚期发生CMV病毒血症的危险因素。
1.3 移植方式
随着移植技术的发展，Allo-HSCT指征的扩大、移植条件的放宽和移植手术后生存率的提高增加了包括CMVR在内的许多机会性感染[23, 26]。HLA不相合移植、非亲缘移植及单倍体移植者，其移植手术后机会性感染CMV的可能性更大，其原因可能与供体与受体间的HLA不同、手术前更强的清髓预处理及更高的手术后急慢性GVHD发病率有关[30-32]。
Jeon等[26]发现，HLA不相合移植者移植手术后CMVR发病率为11.2%，而HLA相合移植者CMVR发病率为2.8%。来自非亲缘供者的移植患者CMVR发病率为10.3%，明显高于来自亲缘供者。Hiwarkar等[5]研究也发现，HLA不相合移植是Allo-HSCT手术后CMVR的独立危险因素。单倍体移植患者的CMV抗原血症发生率高于HLA配对移植[33]。Hiwarkar等[5]还报道了儿童Allo-HSCT手术后CMVR发病率高于成人，这可能也与儿童进行Allo-HSCT的适应证更广泛有关。包括原发性免疫缺陷病在内的很多原发病容易导致移植前病毒血症，从而增加儿童Allo-HSCT手术后CMVR的风险[5, 34]。
这些结果提示，对于HLA不相合移植、非亲缘移植及单倍体移植者，Allo-HSCT手术后进行常规筛查和早期诊断很有必要。
1.4 淋巴细胞植活延迟
淋巴细胞植活的延迟也是CMVR的危险因素之一。早期CMV感染阶段淋巴细胞的缺失会限制CMV特异性CD8+细胞毒性T细胞及CD4+T辅助细胞的复制，从而影响免疫系统对视网膜CMV的监测[35-36]。Jeon等[26]的回顾性研究数据显示，Allo-HSCT手术后并发CMVR患者的平均淋巴细胞植活时间为17 d，而非CMVR患者的平均淋巴细胞植活时间为12 d。Crippa等[10]将Allo-HSCT手术50 d后的3 d内淋巴细胞计数仍小于300个/mm3定义为淋巴细胞植活延迟，其发现CMVR患者的淋巴细胞植活延迟发生率为0.6%（4/638），而非CMVR患者的淋巴细胞植活延迟发生率明显较低，为0.1%（5/3209）。
1.5 手术后急慢性GVHD
有学者建议对Allo-HSCT手术后发生GVHD的患者进行分级[37-38]。一项回顾性分析结果显示，88%的Allo-HSCT手术后慢性临床广泛性GVHD患者发展为CMVR[10]。Hiwarkar等[5]研究表明，在多变量分析模型中，急性GVHD（2级以上）是Allo-HSCT手术后发生CMVR的危险因素；除此之外，该研究还发现GVHD与HLA不相合移植没有明显的相关关系。
1.6 其他
CMVR患者预后存在较大个体差异[39]。CMVR在视网膜上病变的面积、累及象限的个数以及是否累及黄斑等眼底病变特征会影响其视力预后[40]。Zhang等[41]回顾性研究发现，玻璃体中CMV载量低于1×104拷贝/ml的患眼比高于1×104拷贝/ml的患眼具有更好的视力预后，而HLA不相合移植者相比HLA相合移植者视力预后差；是否合并血及玻璃体液的Epstein-Barr病毒感染对视力预后的影响无统计学意义。
2 CMVR的流行病学
目前研究表明，Allo-HSCT手术后患者CMVR平均发病率约为5%[2]。CMVR会造成明显视力下降，19%～49%的患者视力低于20/40，52%～98%的患者视力低于20/200[42]。
最早，Crippa等[10]回顾分析了1983年1月至1996年12月共14年间10例Allo-HSCT手术后CMVR患者的临床资料。在该项研究中，CMVR中位诊断时间为251 d；Allo-HSCT手术后CMVR发病率（0.19%）高于自体移植者（0.11%）；100 d内发生CMV激活者CMVR发病率（0.70%）高于100 d内未发生CMV激活者（0.10%）；淋巴细胞植活延迟者CMVR发病率（0.60%）高于未发生淋巴细胞植活延迟者（0.10%）；手术后发生慢性GVHD者CMVR发病率（1.20%）高于不发生慢性GVHD者（0.06%）。
其后，Xhaard等[23]回顾分析了2002年1月至2005年6月312例Allo-HSCT手术后患者的临床资料，最终6例发生CMVR，累计发病率为2.2%，中位诊断时间153 d。Xhaard等[23]对比Crippa等[10]在2001年发表的结果，发现其报道的CMVR发病率较Crippa等[10]高出10倍以上，他们认为，发病率的升高提示CMVR作为罕见并发症越来越多的被人们所认识。
2007年，Asano-Mori等[29]报道，由于先前抗病毒药物更昔洛韦的广泛使用，Allo-HSCT手术后100 d内早期CMV疾病已经显著减少，但CMV特异性免疫重建和抗病毒药物耐药性可能是导致CMVR等迟发性CMV发病率增加的主要原因。他们回顾性分析了1998年至2005年间101例成人Allo-HSCT手术后患者，7年间共诊断4例CMVR，发病率为4.0%，中位诊断时间154 d。此外，他们表示移植前方案中化学药物的使用可能影响手术后CMVR的发病率。
为了描述造血干细胞移植和实体器官移植后CMVR的临床特征和结果，Eid等[43]对1990年至2004年在梅奥诊所诊断的移植手术后（包括自体造血干细胞移植1例、肾脏移植5例、肝脏移植2例、心脏移植1例）并发CMVR的患者进行回顾性分析。在该项研究中，15年间共9例14只眼被诊断为CMVR，中位诊断时间9个月。9例CMVR患者中，4例合并其他CMV病（肝炎、肺炎）；CMVR患者中位年龄为58岁；其中男性发病占64%。平均随访时间20个月，视力改善4例（28.5%）、稳定4例（28.5%）、恶化6例（43%）；CMVR复发2例。该研究认为，早期干预可能是CMVR治疗的关键，诊断和治疗的不及时可能会造成不可逆转的视力丧失。
2012年，Jeon等[26]纳入2009年4月至2011年8月共708例Allo-HSCT手术后患者进行回顾分析，其中发生手术后CMV激活363例，该中心对其中270例患者进行了眼部筛查，最终诊断15例CMVR。在该项研究中，CMVR中位诊断时间131 d；男性患者CMVR发病率为3.9%，女性患者发病率为7.8%；HLA相合移植者CMVR发病率为2.8%，而HLA不相合移植者CMVR发病率为11.2%；亲缘移植者CMVR发病率为1.4%，非亲缘移植者CMVR发病率为10.3%；手术后发生急性GVHD者CMVR发病率为7.1%，手术后未发生急性GVHD患者的CMVR发病率为3.9%；手术后发生慢性GVHD者CMVR发病率为6.9%，手术后未发生慢性GVHD患者的CMVR发病率为4.3%。CMVR患者淋巴细胞植活时间中位数为17 d，而非CMVR患者淋巴细胞植活时间中位数为12 d；CMVR患者的CMV DNA平均峰值水平为1.47×105拷贝/ml，而非CMVR患者的CMV DNA平均峰值水平为2.73×104拷贝/ml。CMVR患者的CMV病毒血症持续时间中位数为126 d，而非CMVR患者的CMV病毒血症持续时间中位数为42 d。
2014年，Hiwarkar等[5]对进行Allo-HSCT手术的儿童患者进行回顾性分析，这也是首篇以儿童移植患者作为研究对象的CMVR报道。该研究纳入2005年2月至2010年12月在韩国首尔圣玛丽医院进行Allo-HSCT手术的304例患儿（年龄0.5～197.0个月，中位年龄46个月），并对其中发生明显CMV病毒血症（血CMV≥4.0×103拷贝/ml）的56例患儿进行眼科随诊。发现该组患儿CMV病毒血症的发生率为6.9%。在CMV病中，CMVR最常见，其发病率为4.3%，复发率为2.3%；移植后活动性CMVR的中位诊断时间（199 d）明显晚于其他CMV病（77 d）；初诊时，8例诊断CMVR的患儿双眼受累，随后13例患儿均在随诊过程中转变为双眼受累；13例CMVR患儿中，有3例合并有其他CMV疾病（舌、结肠炎或肺炎）；CMVR与其他CMV病在血CMV峰值上无显著差异，但在病毒动力学和免疫重建方面有显著差异；CMVR患儿首次诊断CMVR前的CMV病毒血症持续时间（137 d）明显长于其他CMV病（71 d）；除慢性CMV病毒血症外，CMVR诊断时血CMV病毒载量（1.5×104拷贝/ml）显著低于其他CMV病（1.1×105拷贝/ml）。
2016年，Kim等[7]回顾性分析了2009年1月至2013年6月在该中心接受肾移植手术（664例）和Allo-HSCT手术（496例）患者的临床资料。4年间D+/R+的Allo-HSCT手术后患者中共4例发生CMVR，发病率0.8%；共21例发生CMV病（累及胃肠道、视网膜、肺部），CMVR占Allo-HSCT手术后CMV病的19%；与肾移植手术相比，Allo-HSCT预防性抗病毒治疗停药后发生CMV病的数量更多，CMVR发病率在Allo-HSCT患者中更高。
总体看，随着Allo-HSCT技术的不断完善，越来越多的患者可以在手术后获得长期存活，CMVR患者的就医和发现概率逐年增加，其流行病学数据不断精确。此外，多种危险因素独立或相互作用，影响着CMVR的发病率及视力预后。限于患者全身情况和疾病发生背景的特殊性，目前对该病的诊疗依据仅限于结果差异较大的回顾性病例系列研究或专家经验，尚无标准化的治疗策略或指南可循。